芪藶強心膠囊治療心力衰竭的Meta分析

鄭思道,李珂輝,馬學竹,于雯

心力衰竭(heart failure，HF)患病率隨著老齡化、心肌梗死等心血管疾病帶病生存患者的增加而升高[1-2]。以射血分數降低為主的HF是60歲以上人群住院的最主要原因，且院內病死率高、預后不良，然而藥物治療在目前并未取得明顯進展，即使目前有臨床證據的藥物在應用時仍需要在慎重選擇下才可能改善生存率等遠期預后指標[3-4]。

芪藶強心膠囊(Qiliqiangxin capsule，QLQX)是以傳統中醫理論為指導研制的中成藥，由黃芪、人參、附子、葶藶子、澤瀉、桂枝等組成，具有益氣溫陽、利水消腫作用，在臨床中應用較為廣泛，其在治療包括HF在內的心血管疾病中顯示出重要作用[5]。本研究對QLQX治療HF的有效性進行系統評價，分析其臨床療效和安全性，為其臨床應用提供循證支持，報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準 (1)研究對象：在常規治療基礎上加用QLQX治療的HF患者及其對照組患者。(2)干預及對照措施：QLQX組給予常規治療聯用QLQX，對照組僅給予常規治療，QLQX組和對照組基線資料水平差異無統計學意義。(3)結局指標：左心室射血分數(left ventricular ejection fraction, LVEF)、左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic dimension, LVEDD)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)、氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal -proBNP, NT-proBNP)和6 min步行試驗距離(6-minute walk test，6MWT)。(4)研究類型:隨機對照臨床試驗，發表語言限中文、英文。排除非隨機對照試驗、作者3人以下試驗、樣本量不超過120例試驗、重復發表研究、亞組分析研究、無對照組或對照組不合理研究、結局指標無法量化研究及聯合其他中藥干預的研究。

1.2 文獻檢索、資料提取及質量評價 檢索中國學術期刊網絡出版總庫、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed及Web of Science，檢索時間為數據庫建庫至2021年7月。英文檢索詞為“Qili Qiangxin” 或 “qiliqiangxin”聯合“heart failure”，中文檢索詞為“芪藶強心膠囊”聯合“心力衰竭”“心功能不全“或“心衰”。2位研究人員獨立地從納入的研究中提取以下信息：第一作者、年份、樣本量、性別、年齡、干預措施和結局指標。當2位研究人員提取的信息出現不符時，通過第3位研究者核實確認。納入研究的方法學質量評價采用Cochrane 6.1的7 項評價指標評估隨機對照試驗的偏倚風險，若試驗全符合標準，質量為“高”，提示低偏倚風險；部分滿足標準，質量為“中等”，提示中度偏倚可能性；完全不滿足上述標準，其質量為“低”，表明存在高度偏倚風險。

1.3 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行數據分析，二分類變量使用相對風險(RR)和95%CI表達，連續變量資料采用加權標準差(weighted mean difference，WMD)及其95%CI表達。采用χ2檢驗分析異質性，當I2≤50%時，P>0.05采用固定效應模型進行分析，反之則使用隨機效應模型進行分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及質量評價 初步篩選出PubMed文獻34篇，Web of Science文獻146篇，中國學術期刊網絡出版總庫文獻950篇，萬方數據庫文獻1 089篇，維普數據庫938篇，共3 157篇，其中共192篇研究擬納入本研究，經查重、閱讀全文后剔除166篇，最終納入26項研究，5 161例患者，納入文獻基本信息和文獻質量評分，見表1。

表1 納入文獻基本特征及文獻質量

2.2 Meta分析結果

2.2.1 QLQX對心臟超聲參數的影響：共納入4 731例患者的24項研究探討了QLQX對LVEF的影響，納入2 445例患者的11項研究探討了QLQX對LVEDD的影響，結果表明，與對照組相比，QLQX組能夠改善HF患者的LVEF[WMD=5.63，95%CI(4.33,6.93),圖1]和LVEDD[WMD=-3.08，95%CI(-4.07,-2.10)]。異質性分析顯示，I2>50%，因而采用隨機效應模型進行分析，見圖1、表2。

圖1 QLQX對HF患者心臟超聲LVEF的影響

2.2.2 QLQX對NT-proBNP/BNP的影響：共納入1 987例患者的14項研究分析了QLQX對NT-proBNP的影響，其中1項研究未提供具體數據，其余13項的結果顯示，與對照組相比，QLQX組能夠降低HF患者NT-proBNP水平[WMD=-572.28，95%CI(-1 022.45,-122.11)]。異質性分析顯示I2>50%，因而采用隨機效應模型進行分析，見表2。

共納入1 003例患者的6項研究分析了QLQX對BNP的影響，結果顯示，與對照組相比，QLQX組能夠降低HF患者BNP水平[WMD=-774.96，95%CI(-1102.41,-44.5)]。異質性分析顯示I2>50%，因而采用隨機效應模型進行分析，見表2。

2.2.3 QLQX對6MWT的影響：共納入1 806例患者的10項研究分析了QLQX對6WMT的影響，結果顯示，與對照組相比，QLQX組能夠改善HF患者6WMT [WMD=58.86，95%CI(39.57,78.14)]。異質性分析顯示I2>50%，因而采用隨機效應模型進行分析，見表2。

表2 常規治療加用QLQX對HF患者LVEDD、NT-proBNP、BNP和6MWT的影響

2.3 偏倚性分析 通過對LVEF進行的偏倚分析顯示，各項研究在圖中分布大致對稱，但存在一定程度的離散，提示整體偏倚較小，異質性較大，見圖2。

圖2 QLQX治療心力衰竭患者LVEF的漏斗圖分析

3 討 論

許多長期臨床應用于治療HF的傳統中藥被研制成中成藥，既方便臨床應用，也在現代醫學常規治療基礎上進一步改善臨床療效[32-33]。芪藶強心膠囊是由黃芪、人參、附子、葶藶子、丹參、澤瀉、玉竹、紅花、桂枝、香加皮、陳皮組成的一種復方中藥制劑，全方益氣溫陽，活血通絡，利水消腫，是治療HF常用中成藥，也是臨床指南推薦應用的藥物之一[2, 30]。

本研究對QLQX治療HF的臨床療效進行系統評價，結果顯示，在常規治療基礎上加用QLQX能夠改善HF患者的LVEF、LVEDD、NT-proBNP、BNP和6MWT，提示該藥可以改善患者心臟功能、血清標志物及活動耐力水平。對LVEF功能的改善提示QLQX對于射血分數降低的HF具有良好輔助治療作用，而對于LVEDD的改善則提示其對心臟重構具有抑制作用，提示該藥不僅能夠改善心臟功能，還具有改善預后的潛在作用。有研究顯示，常規治療基礎上加用QLQX能夠改善擴張性心肌病所致HF患者的臨床癥狀和心功能。對其作用機制進行的研究顯示，常規治療加用QLQX可以阻斷交感神經系統、腎素—血管緊張素—醛固酮系統和炎性系統的進一步激活，減少心室重構相關因子的生成，從而通過對神經內分泌因子和炎性因子的調節最終改善HF患者LVEDD和抑制心肌重構，并改善臨床癥狀[34]。該研究進一步的研究顯示，QLQX能夠通過抑制基質金屬蛋白酶9和前膠原氨基端肽抑制HF患者的心肌纖維化。另有研究顯示，QLQX對心肌梗死大鼠非梗死區的心肌凋亡具有抑制作用，可能通過抑制活性氧減少心肌凋亡，從而直接發揮心肌保護作用[35]。該研究提示，涉及的凋亡調節因子是Fas和caspase-3，也可能涉及對p53、應激活化蛋白激酶、凋亡信號調節激酶等因子的調節，但需要進一步研究證實。可以推測通過調節血清相關生物標志物和心肌凋亡相關因子發揮心肌重構抑制作用，是QLQX治療HF的重要機制，從而改善LVEDD，提高HF患者的心臟功能和臨床療效。NT-proBNP、BNP與LVEDD、LVEF等心功能指標具有很強的關聯性，是臨床診療中最常使用的HF相關血清標志物，被推薦用于HF的篩查、診斷和鑒別診斷、病情嚴重程度及預后評估[2，36]。我國2018年心力衰竭指南也特別指出，在常規治療基礎上加用QLQX可以進一步降低HF患者的NT-proBNP水平，改善心功能、心血管復合終點事件，并改善6 MWT及明尼蘇達生活質量評分。前述作用機制，如逆轉神經內分泌激活、抑制心肌凋亡和纖維化、調節炎性反應—免疫反應可能在QLQX調節HF患者血清標志物水平過程中發揮重要作用。此外，相關研究也顯示，QLQX具有更廣泛的治療作用，如通過提高舒張早期二尖瓣血流峰值、降低舒張晚期二尖瓣血流峰值改善左心室舒張功能，降低左心房內徑、提高心房顫動轉復成功率，降低HF患者1年內因HF再住院率[37-38]。此外，該藥對肝腎功能及凝血功能無明顯影響，不增加主要不良事件的發生率，并且能夠降低新活素的不良反應[19，39]。盡管QLQX降低HF患者心血管事件的效應可能與其抑制神經內分泌系統激活、抑制心肌凋亡和纖維化、改善血管內皮功能等病理生理機制有關，但詳細且完整的作用機制仍不明確，需要進一步探索和分析[40-42]。

本研究只檢索了相關的中文和英文數據庫，并且對納入的數量、作者人數等做了較為嚴格的限制，以增加納入研究的證據質量。部分低樣本量、低于3個研究者的研究可能也存在較好的試驗設計和研究質量。本研究納入的文獻中大多數RCT只提到了“隨機”，但沒有詳細描述隨機方法，也沒有提到分配隱蔽和盲法，這些問題可能會導致嚴重的偏倚風險。此外，本研究顯示，用于療效評價的結果指標主要是臨床癥狀和實驗室指標，如LVEF、LVEDD、NT-proBNP、BNP和6MWT等，很少有研究報道以病死率和住院率等臨床終點事件為指標，嚴重影響相關研究結果對臨床應用的支持。

綜上所述，在常規治療基礎上加用QLQX能夠改善HF患者的LVEF、LVEDD、NT-proBNP、BNP和6MWT，提示該藥能夠改善心臟功能和生活質量，并具有改善預后的潛在作用。相關研究樣本量均偏小，各研究結局指標間非同質性明顯，此外仍缺乏生存率改善等硬指標支持，上述問題仍需要大樣本隨機對照試驗進一步研究。