高孕激素下促排卵方案在子宮內膜異位癥卵巢儲備功能降低患者中的應用分析

郭鈺英，趙曉丹，戴芳芳，鄭波，郭影，程書清，霍志欣，陶林林，王寅，霍翠芳

(邢臺不孕不育專科醫院，邢臺 054000)

子宮內膜異位癥(簡稱內異癥)是子宮內膜樣組織出現在子宮腔以外的身體其他部位。在性激素作用下，病灶發生周期性缺血、壞死、脫落及出血，可造成局部慢性炎癥反應[1]。目前對于內異癥患者主張在輔助生殖技術助孕前3～6個月使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)治療后再行促排卵，以提高臨床妊娠率[2]。同時專家們也注意到對于卵巢儲備功能降低(DOR)的患者，因其卵巢內存留的可募集卵泡數目減少和卵母細胞質量下降，導致生育能力降低[3]，這類患者行GnRH-a降調節治療可能導致垂體抑制過深，并且藥物直接作用于卵巢，使卵巢血供減少，可能導致反應下降甚至不反應，從而增加促排卵治療失敗的風險，增加患者的心理及經濟負擔。對于這類患者，目前大多數中心采用微刺激、自然周期、拮抗劑等各種促排卵方案積累成熟卵母細胞及可用胚胎，再行GnRH-a降調節后擇期行凍融胚胎移植(FET)。有研究報道，高孕激素狀態下卵巢刺激方案(PPOS)可以改善卵巢反應性，有效抑制早發LH峰發生[4-5]。醋酸甲羥孕酮(MPA)或天然黃體酮均可用于PPOS方案，MPA具有較強的孕激素作用及較少的雄激素特性，不干擾內源性孕激素的產生，且成本較低。有研究指出使用MPA行PPOS方案對于卵巢功能正常的重度內異癥患者可能有效[6]；也有MPA用于DOR患者促排卵的報道[7]。但PPOS方案在合并內異癥的DOR患者中的應用鮮見報道。本研究回顧性分析我院采用PPOS方案與降調節方案促排卵的內異癥DOR患者的臨床資料，比較兩種促排卵方案對妊娠結局的影響，以期為這類人群的促排卵治療提供一定參考。

資料與方法

一、研究對象與分組

選取2017年7月至2020年3月在我院生殖醫學中心就診的因內異癥合并DOR行IVF/ICSI-ET助孕治療的患者為研究對象。

納入標準：(1)年齡20～40歲；(2)根據內異癥中西醫結合診治指南[8]中的標準，診斷為內異癥；(3)根據DOR診斷標準[9][基礎竇卵泡計數(AFC)為5～7個或抗苗勒管激素(AMH)<0.5～1.1 ng/ml]診斷為DOR；(4)體質量指數(BMI)≤30 kg/m2；(5)促排卵方案為PPOS方案和降調節方案。(6)行IVF助孕治療過程中，促排卵期間于我中心國醫館行“養精蘊育”的辨證施治。

排除標準：(1)合并存在內、外科或婦科惡性疾病；(2)存在子宮畸形、子宮內膜病變、宮腔粘連及懷疑宮腔內有占位性病變者；(3)存在內分泌、免疫性或代謝性疾病等；(4)男方重度少弱畸精癥；(5)反復種植失敗患者，輸卵管積水未處理者；(6)血栓疾病史或血栓性家族史者。

共納入符合上述標準的136例患者，其中有9例患者采用了PPOS方案和降調節方案兩次促排卵，故將此9例患者單獨列出行前后資料比較。其余127例患者(127個周期)根據促排卵方案的不同分為2組：PPOS組(86個周期)，降調節組(41個周期)。比較兩組患者的促排卵情況及妊娠結局。

二、研究方法

1.PPOS方案：月經周期或撤藥出血第2～3天口服MPA(浙江仙琚藥業)10～14 mg/d，肌肉注射尿促性素(HMG，樂寶得，珠海麗珠制藥)150～225 U/d。每隔2～4 d行血清性激素水平監測及B超檢查觀察卵泡發育狀況，并適時調整用藥劑量。當直徑≥18 mm的卵泡數量≥2枚時，單獨注射人絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠制藥)8 000～10 000 U，或聯合使用短效GnRH-a(達必佳，輝凌制藥，德國)0.1 mg誘發排卵，誘發排卵34～36 h后取卵。

2.降調節方案：根據患者內異癥病情嚴重程度在黃體期或月經周期第2～3天給予長效達菲林(益普生，法國)1～3支降調節。之后給予重組卵泡刺激素(r-FSH，普麗康，默沙東，荷蘭)100～250 U/d皮下注射促排卵，根據陰道B超監測卵泡生長情況隨時調整給藥劑量，卵泡中后期酌情加用HMG(珠海麗珠制藥)促排卵。當直徑≥18 mm的卵泡數≥2枚時，單獨注射HCG(珠海麗珠制藥)8 000～10 000 U誘發排卵，35～37 h后取卵。

3.體外受精：取卵當日男方手淫取精或解凍精子，根據患者病情行常規IVF或ICSI方式授精。授精后18～20 h于倒置顯微鏡下觀察受精情況。經患者充分知情同意，降調節組根據患者新鮮周期身體情況、激素水平、內膜狀況及控制性促排卵(COH)方案等決定是否可以移植，若可以行鮮胚移植則優選1～2枚胚胎在B超引導下進行移植。PPOS組患者均選擇全胚冷凍后擇期行FET。

4.FET：所有行FET的患者均采用降調節+人工周期或人工周期方案準備內膜。降調節+人工周期患者自月經周期第2天起給予長效達菲林(益普生，法國)1～3支降調節，之后給予口服戊酸雌二醇片(補佳樂，拜耳醫藥，德國)3 mg，bid。人工周期患者從月經第2天開始口服戊酸雌二醇片(劑量同上)。用藥至內膜厚度≥9 mm時行內膜轉化。轉化日后第4天移植卵裂期胚胎，第5天移植囊胚。移植當日開始使用黃體酮軟膠囊(安琪坦，法杏，法國)陰道給藥(200 mg，tid)同時口服給藥(100 mg，bid)行黃體支持。胚胎移植后14 d測定血β-HCG水平，陽性者于第28天行陰道B超檢查，有妊娠囊及原始心管搏動者確定為臨床妊娠。

5.“養精蘊育”辨證施治：所有行助孕治療的患者均于促排卵期間在我中心國醫館進行中醫輔助治療，因患者的基礎病情相似，故均給予相同方案和相同療程的針刺治療，通過針刺子宮、關元、中極、氣海、三陰交、足三里、天樞等穴位實現滋陰補腎健脾的功效，繼而促進多卵泡發育，改善女性生殖功能。

消費主義既是一種經濟發展方式，又是一種價值觀念，更是一種生活方式,它是物質主義和經濟主義在日常生活中的具體表現。西方學者讓·鮑德里亞將消費主義定義為一種生活方式，即其消費的目的不是為了滿足實際需要，而是為了滿足不斷被刺激起來的欲望；人們所消費的主要不是商品的使用價值，而是它們的“符號象征意義”[8]。消費主義生活方式的形成并非無源之水、無本之木，福特主義的生產模式、消費主義價值觀念、大眾傳媒和跨國公司，分別是消費主義生活方式形成的經濟基礎、思想根源和重要條件，其實質是在異化消費基礎上所形成的一種生活方式。

三、觀察指標

1.一般資料：收集兩組患者的年齡、不孕年限、BMI、原發不孕占比、基礎性激素(FSH、E2、P)水平等。

2.兩組患者的促排卵情況、實驗室指標：包括Gn天數、Gn用量、獲卵數、MⅡ卵率、受精率、卵裂率、優質胚胎率、無胚可移率、中重度卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發生率。

3.兩組患者FET周期的相關參數：達菲林用藥支數、移植日子宮內膜厚度、移植胚胎數、移植囊胚占比、胚胎種植率、臨床妊娠率、流產率、異位妊娠率及活產率。

4.PPOS和降調節促排卵方案的前后參數：Gn天數、Gn用量、獲卵數、MⅡ卵率、卵裂率、優胚率等。

四、統計學分析

結 果

一、兩組患者一般資料比較

兩組患者間年齡、不孕年限、BMI、原發不孕占比、基礎激素(FSH、E2、P)水平比較均無統計學差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者的一般資料比較[(-±s)，n(%)]

二、兩組患者的促排卵情況及實驗室指標比較

PPOS組的獲卵數顯著高于降調節組，MⅡ卵率、卵裂率均顯著低于降調節組(P<0.05)。兩組的Gn天數、Gn用量、受精率、優質胚胎率、無胚可移率、中重度OHSS發生率比較均無統計學差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者促排卵情況及實驗室指標比較[(-±s)，%]

三、兩組患者胚胎移植情況及妊娠結局比較

PPOS組有61個周期進行了移植(均為FET)，降調節組有37個周期進行了移植。PPOS組的平均移植胚胎數顯著低于降調節組(P<0.05)；兩組間胚胎種植率、異位妊娠率、多胎率、早期流產率、活產率及臨床妊娠率比較均無統計學差異(P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者胚胎移植情況及妊娠結局比較[(-±s)，%]

四、患者冷凍胚胎后首次FET情況比較

PPOS組全部采用FET，降調節組有8個周期采用FET。兩組患者FET周期參數比較，達菲林用藥量(支)、移植日內膜厚度、移植胚胎數、臨床妊娠率、種植率、流產率、異位妊娠率及活產率均無統計學差異(P>0.05)(表4)。

表4 兩組患者FET情況比較[(-±s)，%]

五、PPOS方案和降調節方案促排卵的前后資料對照

本研究中共有9例患者采用了PPOS和降調節兩種方案促排卵。比較這9例患者前后兩次促排卵的Gn天數、Gn用量、獲卵數、MⅡ卵率、受精率、卵裂率、優胚率及無胚可移率，均無統計學差異(P>0.05)(表5)。

表5 PPOS方案和降調節方案促排卵的前后對照[(-±s)，%]

討 論

目前研究均認為對于內異癥相關不孕癥且卵巢儲備功能低下者首選IVF/ICSI治療[10]。輔助生殖助孕策略多數傾向于新鮮周期多次降調節后再行COS，以改善盆腔環境。但長時間使用GnRH-a可能對卵巢功能產生過度抑制，特別是卵巢儲備功能差的患者，容易發生卵巢反應不良[11]。對于卵巢儲備功能差的患者新鮮周期多次GnRH-a治療后可供發育的卵泡較少，新鮮周期獲卵率少，增加了促排卵的失敗概率。

內異癥中性激素水平失衡是疾病發生的關鍵因素，其主要表現為雌激素合成增加和孕激素抵抗。孕激素/促孕激素制劑可以產生一種假妊娠狀態，誘發停止排卵、減少相關酶表達及激活，還可抑制黃體酮介導的細胞增殖和炎癥細胞因子的產生，從而減輕疾病相關疼痛并抑制其進展[12]；MPA具有較好的孕激素作用和較少的雄激素特征，不會干擾內源性孕激素的產生[13]；其可抑制LH水平，對于卵巢有一個弱的降調節作用，且低E2環境可抑制異位子宮內膜的生長，對改善患者癥狀及盆腔情況有益。本研究基于此原理，對合并內異癥的DOR患者采用PPOS方案，于新鮮周期促排卵后全胚冷凍，擇期行FET，可以緩解患者對無胚可移周期的擔心。

本研究結果顯示內異癥DOR患者采用降調節方案促排卵的獲卵數顯著低于PPOS方案(P<0.05)，無胚可移率略高于PPOS組，這可能由于本研究納入樣本有限，結果存在一定偏倚所致。降調節組的MⅡ卵率及卵裂率均顯著高于PPOS組(P<0.05)，優胚率也呈現相同趨勢，但是尚無統計學差異，提示降調節方案相對于PPOS方案更有利于改善卵子質量。內異癥為子宮內膜樣組織出現在子宮腔以外的身體其他部位，在性激素作用下，病灶發生周期性缺血、壞死、脫落及出血，造成局部慢性炎癥反應[1]。內異癥性不孕癥的發生原因包括盆腔解剖結構改變、盆腔內微環境紊亂、卵巢功能異常及子宮內膜容受性缺陷等[8]。本研究結果提示采用降調節方案促排卵可能可以改善內異癥患者的盆腔環境、卵巢功能及內膜容受性。目前國外指南推薦內異癥患者在輔助生殖助孕前3～6個月使用GnRH類似物治療以提高臨床妊娠率[2]。但是，因異位內膜組織不斷侵襲破壞正常卵巢組織，導致DOR，同時卵子及胚胎質量下降[14-15]。對于內異癥合并DOR的患者，降調節與其低卵巢功能出現“自相矛盾”的情況。盡管內異癥患者IVF的整體結局不錯，但是最佳的助孕方案仍無定論[16]。本研究中降調節組平均移植胚胎數較PPOS組顯著增高，這可能是考慮到新鮮周期患者降調節+促排卵的時間較長，胚胎得之不易，為了增加妊娠率、縮短到達妊娠的時間，比PPOS方案更傾向于增加移植胚胎數。兩組的Gn天數、Gn用量、受精率、優質胚胎率、中重度OHSS發生率、臨床妊娠率、活產率、異位妊娠率及多胎率均無統計學差異(P>0.05)。

本研究中，降調節組有8個周期凍存胚胎后行首次解凍移植達必佳降調節用藥量(支)、移植日內膜厚度與PPOS組比較均無統計學差異(P>0.05)；FET周期PPOS組的臨床妊娠率、種植率及活產率略低于降調節組，早期流產率略高于降調節組，均無統計學差異(P>0.05)。但因為兩組周期數相差懸殊，研究結論可能存在一定的偏倚，后續需進一步擴大樣本量加以探討。

有學者認為PPOS方案可有效抑制LH峰，獲得具有發育潛能的胚胎[17]。本研究中共有9例患者前后采用了PPOS和降調節兩種方案促排卵。比較這些患者前后促排卵的臨床資料，結果顯示前后兩次促排卵的Gn天數、Gn用量、獲卵數、MⅡ卵率、受精率、卵裂率、優胚率、無胚可移率均無統計學差異(P>0.05)。提示對于內異癥合并DOR的患者采用PPOS方案可達到與降調節方案相似的助孕效果，PPOS方案可作為此類患者促排卵方案的選擇之一。

中醫學認為腎藏精，主生殖。卵泡乃精血所化生，多卵泡同時發育時，短時間內損耗大量腎陰，腎陰匱乏則難以聚而為精，卵泡生長乏源；沖任二脈缺乏腎陰和肝血的充養，多卵泡發育成熟受阻。有研究顯示，中醫針刺治療對促排卵過程有良性的調節作用[18]。本研究納入的患者在促排卵期間于我院國醫館行“養精蘊育”辨證施治，采用針刺子宮、關元、中極、氣海、三陰交、足三里、天樞等穴位進行治療，其中子宮穴為經外奇脈，鄰近胞宮，局部治療效果佳；關元、中極、氣海皆為任脈之穴，刺之可健脾和胃、調經理氣；三陰交為三條陰經的交會穴，可通調沖任；足三里、天樞為“足陽明胃經”之穴，可健脾和胃，扶正培元；諸穴合用，可以滋陰補腎健脾，一定程度上改善了卵巢反應性，提高了獲卵數及卵母細胞質量。但是仍需要擴大樣本量進一步研究。本研究結果顯示，PPOS方案與降調節方案Gn用藥天數雖無顯著性差異(P>0.05)，但PPOS方案前期無降調節用藥，在時間長度上患者接受度可能更高。對于長期不孕導致心理壓力較大的內異癥患者，行PPOS方案后擇期FET可能有助于增加患者治療的信心，對減少其焦慮抑郁情緒有益；但降調節方案的MⅡ卵率及卵裂率均顯著高于PPOS方案，優胚率也有增高的趨勢，提示降調節方案在改善卵母細胞質量、優化盆腔環境方面可能優于PPOS方案。

但本研究也存在不足之處：為了保證患者的最大利益，對于卵巢功能特別差(基礎AFC 1～2枚)的患者我中心均采用微刺激/自然周期方案促排卵，未納入本次研究，因此本研究納入的是DOR患者中卵巢功能相對較好的部分患者，樣本量較小；沒有詳細區分內異癥的期別、是否手術、是否合并腺肌癥等影響因素；FET周期參數比較中兩組周期數差異較大、前后資料比較中僅納入9例患者；且沒有納入中醫藥干預的對照組等。這些都可能對研究結果造成一定影響，影響研究結論的客觀性。因此，后續還需進一步完善實驗設計加以探討。

綜上所述，對于內異癥合并DOR的患者，在傳統醫學“養精蘊育”的輔助治療上，采用PPOS方案促排卵可獲得與降調節方案相似的助孕結局，PPOS方案可作為此類患者促排卵方案的選擇之一，且中西醫聯合治療的模式值得關注和進一步探索。