乳腺癌患者術后因可疑內膜病變行宮腔鏡診治291例回顧性分析

卜祥靜，韋旖旎，袁志英，鄧姍

(1.銀川市婦幼保健院，銀川 750001；2.晉城市人民醫院，晉城 048026；3.唐山中心醫院，唐山 063000；4.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，國家婦產疾病臨床醫學研究中心，北京 100730)

根據世界衛生組織國際癌癥研究機構(OARC)最新發布的數據[1]，2020年全球乳腺癌新發病例數超過肺癌，成為世界第一大癌癥，在中國女性惡性腫瘤中位列第4位。乳腺癌的治療首選手術，對于雌激素受體(ER)和/或孕激素受體(PR)陽性的乳腺癌患者，術后輔助內分泌治療也已經成為很重要的治療手段[2]。但是，由于內分泌治療藥物對子宮內膜的弱雌激素樣作用，需要在預防乳腺癌復發的同時，密切監測子宮內膜的情況。服用三苯氧胺(TAM)已證實是乳腺癌患者發生子宮內膜癌的高危因素之一，而婦科內分泌大夫也時常需要處理乳腺癌患者的異常子宮出血問題。本研究對近5年間北京協和醫院婦產科收治的乳腺癌術后出現子宮內膜病變患者資料進行回顧性分析，旨在深入了解乳腺癌患者發生內膜病變的病理類型及其相關影響因素，更好地指導臨床診療。

資料與方法

一、研究對象

用診斷中含有“乳腺癌”和“宮腔鏡手術”兩個條件在北京協和醫院病案登記庫中檢索，2015年6月至2020年6月五年間婦產科收治的相關患者總計330例。逐一檢查復核病例資料，剔除乳腺癌術前即有子宮內膜病變病史者39例。

納入標準：乳腺癌術后患者；因可疑內膜病變在本院接受宮腔鏡檢查和/或治療，有完整的子宮內膜臨床病理資料者。

排除標準：乳腺癌病史之前已有我院宮腔鏡手術史的患者。

共納入符合標準的患者291例。

二、研究方法

統計291例目標患者的門診及住院病例資料，包括年齡、絕經狀態、發現內膜病變時患乳腺癌的病史時間、內分泌治療的具體方案、臨床表現、以及內膜病變病理類型等。分別采用單因素和多因素分析方法，探究上述因素對子宮內膜病變性質的影響。

三、統計學方法

采用 SPSS 26.0 統計軟件進行統計學分析。計數資料采用χ2檢驗和Fisher精確檢驗，計量資料采用t檢驗，相關性應用單因素分析和Logistic回歸的統計方法。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、患者一般資料

291例患者均因異常子宮出血(AUB)或超聲提示子宮內膜增厚接受宮腔鏡診治。

患者平均年齡(51.3±9.8)歲(29～85歲)。其中，絕經前患者133例(占45.70%)，平均年齡(44.7±6.0)歲；絕經后組158例(占54.30%)，平均年齡(56.8±8.8)歲。

二、病理類型

291例患者中，5例(1.72%)刮宮未獲得內膜組織，其余286例手術病理診斷如下：子宮內膜息肉184例(63.23%)、子宮內膜單純增生4例(1.37%)、子宮內膜復雜性增生3例(1.03%)、子宮內膜不典型增生(EIN)14例(4.81%)、子宮內膜癌(ECa)14例(4.81%)、粘膜下子宮肌瘤12例(4.12%)、絕經期子宮內膜17例(5.84%)、增殖期子宮內膜21例(7.22%)、其他病理類型(包括子宮內膜炎、纖維組織等良性病理結果)17例(5.84%)(圖1)。總體的惡性病變(EIN/ECa)患者28例，惡性病變率為9.62%。

圖1 患者子宮內膜病理類型及其構成比

三、良惡性病變的相關影響因素

(一)單因素分析

1.年齡：按病理結果分為良、惡性兩組，兩組患者的平均年齡分別是(51.16±9.8)歲和(51.32±10.2)歲，組間患者年齡無統計學差異(P>0.05)。

2.絕經狀態：在病理分別為良、惡性的兩組中，絕經后患者的占比分別為53.10%和57.14%，組間無統計學差異(P=0.713)；將患者按絕經與否分成兩組，子宮內膜病變病理類型的構成比，除絕經期內膜類型在組間有統計學差異(P<0.05)外，其他各類組間均無統計學差異(P>0.05)(表1)。

3.AUB：在惡性病變組，AUB占比為14/28(50.00%)，顯著高于良性病變組的72/258(27.91%)(P=0.017)。

4.子宮內膜厚度：良、惡性病變兩組病例的平均內膜厚度分別為(11.65±6.37)mm和(12.51±7.27)mm，組間無統計學差異(P=0.654)。

5.宮腔深度：惡性病變組病例的宮腔深度(8.68±1.91)cm，與良性組[(8.14±1.49)cm]比較有統計學差異(P=0.014)。

6.內分泌治療方案：選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)包括TAM和托瑞米芬(TOR)，總體的內膜惡性病變率顯著低于無內分泌輔助治療組(未用藥組)(7.51% vs. 19.23%，P=0.014)；就單藥而言，TOR的保護效應具有統計學意義[OR(95%CI)=0.28(0.10，0.70)，P=0.011]。芳香化酶抑制劑(AIs)組的惡變率(9.52%，2/21)也低于未用藥組，但無統計學差異(P=0.489)(表2)。

表1 不同絕經狀態患者子宮內膜病變病理結果及占比[n(%)]

表2 不同內分泌藥物治療方案組中子宮內膜惡性病變的發生情況[n(%)]

(二)多因素分析

將上述單因素分析有統計學意義(P<0.05)的因素包括宮腔深度、有無AUB、是否應用內分泌治療及不同內分泌治療方案等與子宮內膜惡性病變的關系進行多因素Logistic回歸分析。其中，β0=-4.487，β宮腔深度=0.333，βAUB=1.011，βTOR=-1.387，P宮腔深度=0.016，PAUB=0.015，PTOR=0.003，OR宮腔深度=1.395，ORAUB=2.750，ORTOR=0.250。最終Logistic回歸方程：P(1)=1/[1+e-(-4.387+0.333宮腔深度+1.011AUB-1.387TOR)]。

結果顯示，宮腔深度、AUB是乳腺癌患者術后發生子宮內膜惡性病變的危險因素，而術后應用TOR是保護因素(P<0.05)。

四、術后孕激素制劑預防復發的效果分析

在宮腔鏡手術病理為子宮內膜息肉、單純性子宮內膜增生及復雜性子宮內膜增生且保留子宮的177例患者中，42例(23.73%)采用局部(左炔諾孕酮宮內緩釋系統)或口服孕激素制劑預防復發，其他135例(76.27%)患者未采用預防措施。兩組中子宮內膜病變復發的病例數分別為5例(11.90%)和36例(26.67%)，有統計學差異[OR(95%CI)=0.37(0.14，1.02)，P=0.048]。在使用曼月樂或口服孕激素患者的隨診期限內，未發現乳腺癌復發事件。

討 論

在本研究中，合并乳腺癌術史、以AUB或超聲內膜增厚為指征行宮腔鏡檢查的患者，最常見的病理類型是子宮內膜息肉(占60%以上)，而包括EIN在內的子宮內膜惡性病變率為9.62%，惡性病變比例在絕經前和絕經后兩組患者中無顯著性差異。與普通人群規律相似，異常子宮出血對于惡性病變的預警意義強于單純內膜厚度；SERMs組內膜惡性病變率(7.51%)顯著低于無內分泌治療的患者(19.23%)(P=0.014)。TOR組的內膜惡性病變率(6.17%)比TAM組(11.76%)更低，統計學上對子宮內膜惡性病變具有保護效應。在保留子宮的患者中，少數患者(23.73%)宮腔鏡術后采用局部或全身孕激素制劑預防復發，該組內膜病變復發率(11.90%，5/42)顯著低于未用藥組(26.67%，35/135)，且隨診期間未觀察到乳腺癌復發的現象。

本次針對乳腺癌患者后期發生內膜病變的病理構成及其影響因素的回顧性研究，重點關注乳腺癌相關內分泌藥物與內膜癌發生的關聯，結果顯示，在具有乳腺癌病史的這組有宮腔鏡診斷指征的特定患者人群中，惡性病變的概率接近10%，遠遠高于前期我院3年間收治的3 960例因子宮內膜息肉行宮腔鏡手術的患者中EIN/ECa的概率(3.6%)[3]，提示乳腺癌病史本身就是增加內膜惡性病變的危險因素，而包括TAM在內的內分泌藥物并未顯示為增加發病的危險因素，反而呈保護性效應趨勢，這一與前期文獻截然不同的結論值得深入探討并擴大樣本數繼續驗證。

一、影響乳腺癌術后患者發生子宮內膜病變的相關因素

隨著乳腺癌發病率的逐年上升，乳腺癌術后患者再發生子宮內膜病變的診治也成為婦科常見的臨床問題。前期文獻顯示，此類患者最常見的子宮內膜病變是子宮內膜息肉，其次是子宮內膜增生及子宮內膜癌[4]，本研究的結果與之相符。與普通人群相似，AUB是惡性病變的獨立危險因素，對于有AUB主訴的患者，無論內膜厚度多少，都建議行子宮內膜活檢或宮腔鏡檢查以明確病理類型。

由于乳腺癌術后常用的內分泌治療藥物為選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)，在子宮內膜局部有一定的弱雌激素效應[5-6]，故一直提倡對乳腺癌患者進行子宮內膜的超聲監測[7-9]，但利用子宮內膜厚度預測其病變性質的臨界值始終未得到明確結果。本研究結果也顯示，良、惡性病變組間內膜厚度并無顯著差別。

既往研究提示接受內分泌治療的乳腺癌患者更容易發生子宮內膜病變，且年齡是發生內膜癌的危險因素[10]。Hernandez-Ramon等[11]在研究中指出，絕經是TAM治療乳腺癌患者術后發生子宮內膜惡性病變的高危因素，而本研究的結果未顯示不同年齡以及絕經狀態患者的內膜病變發生差異，而且TAM組的惡性病變占比低于未輔助用藥組，除了可能與樣本量較小有關外，可能與潛在的非激素依賴性子宮內膜癌發病機制相關，引入分子分型可能會有更新的發現。另外，本研究還顯示一個新的變化，更多的患者使用TOR而非TAM，絕經后患者也以使用AIs為多，都體現了與以往TAM單一用藥不同的形勢和變化。

TOR是第二代的SERMs，具有比TAM更強的抗雌激素樣作用，而且其類雌激素樣作用也較TAM輕微，動物實驗中TOR導致子宮肥大、子宮內膜增厚的藥物劑量是TAM的40倍以上。前瞻性研究也顯示卵巢切除后動物使用TOR，子宮內膜癌的風險沒有增加[12]。雖然有研究指出TOR引起絕經后患者子宮內膜病變的風險與TAM無顯著差異[13]，但本研究的結果提示TOR具有明顯的內膜保護作用，其繼發的內膜癌發病率是各組乳腺癌患者中最低的。

至于芳香化酶抑制劑(AIs)，通常用于絕經后的乳腺癌患者。有國外試驗研究證實AIs與SERMs相比，在明顯降低乳腺癌的復發率的同時，還可以明顯降低子宮內膜病變的發生率，其子宮內膜癌的發生率僅為0.4%，明顯低于SERMs使用者的1.2%[14]。本研究結果顯示，AIs組的內膜惡變率為9.52%，雖然低于TAM的11.76%，但高于TOR的6.17%。AIs用于絕經后患者理論上不增加內膜癌的風險，但即便如此，仍有內膜惡性病變的發生，不得不承認內膜癌的發病機制遠比激素依賴更復雜，而事實上也確實存在非激素依賴性的子宮內膜癌臨床預后更差的現象。

本研究涉及的乳腺癌術后患者，有52例未接受內分泌治療，追溯其原因均為雌/孕激素受體(ER/PR)陰性患者，而后期發生內膜惡變的幾率為19.23%(10/52)，反而高于接受內分泌治療組[7.69%(18/234)]。將未接受內分泌治療的乳癌繼發內膜癌的10例患者與用藥組繼發內膜癌的18例患者相比較，兩組患者的年齡無顯著差異，前者內膜癌發病更早，停經時間更長，BMI更大，但均無統計學差異，估計也與樣本量太小有關，但提示我們內膜癌可能不全是乳腺癌用藥后繼發的，也有可能同樣是原發腫瘤。

三陰乳腺癌(TNBC)是指不表達ER、PR和人表皮生長因子受體2(HER2)的腫瘤，往往比其他類型的乳腺癌更具侵襲性。一項納入了2 142例有乳腺癌病史而繼發子宮內膜癌(ECa)的患者的回顧性研究[15]發現，與一般人群相比，子宮內膜癌在雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌和包括雌孕激素受體在內的總體激素受體陰性(HR-)乳腺癌患者中的發病率分別增加了大約16倍和15倍。也就是說，乳腺癌本身就是發生內膜癌的危險因素；另外，就Ⅱ型(非激素依賴性)子宮內膜癌的所占比例而言，ER+乳腺癌、HR-乳腺癌和原發ECa的比例分別為39.6%、39.4%和31.2%(P<0.001)；G3 ECa的比例分別為26.9%、28.2%和19.8%(P<0.001)。由此可見，HR-乳腺癌患者發生內膜惡性病變的幾率并不低，而且可能分化更差一些。這與本研究的結果是相符的。

二、乳腺癌患者是否適合采用孕激素制劑預防良性內膜病變復發

在非乳腺癌患者中，無論子宮內膜息肉還是子宮內膜增生，均推薦采用孕激素制劑預防病變復發，尤其是宮腔局部作用的左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG-IUS，曼月樂)對于沒有生育要求的患者而言方便且全身激素效應輕微，相對更受推崇[16]。但對于激素依賴性的乳腺癌患者是否適用一直存有爭議。一方面，國內外研究[17-21]顯示：LNG-IUS可以有效預防乳腺癌術后SERMs治療所引起的子宮內膜良性病變，如子宮內膜息肉、子宮內膜增生等。一篇比較了LNG-IUS與單純子宮內膜檢測的系統評價[22]涉及兩項隨機試驗，結果顯示LNG-IUS組子宮內膜息肉的發生率顯著低于單純內膜監測組[1.6% vs 10.6%；OR0.14；95%CI(0.03，0.61)]；子宮內膜增生和粘膜下肌瘤的發生率也呈下降趨勢。由此可見，采用LNG-IUS預防子宮內膜良性病變的復發是有益的。

但另一方面，也有文獻報道提示LNG-IUS會增加乳腺癌的發病或復發風險。有芬蘭學者在一項針對93 843 例因月經過多而放置 LNG-IUS 的女性進行長達 1 032 767生命年的研究[23]中發現，有2 015例新發乳腺癌發生，與普通觀察人群相比，放置LNG-IUS人群中侵襲性乳腺小葉癌以及導管癌的發生率增加，而且放置LNG-IUS>2次者有更高的標準化概率風險，差異有統計學意義(P<0.05)；對特殊類型乳腺癌，因病例數較少，未得出統計學差異。但該研究在最后也指出，因研究人群本身存在月經過多的高危情況，自身可能存在無排卵等誘發乳腺癌的潛在危險因素，故需進一步的驗證。由于尚不明確LNG-IUS在PR+乳腺癌患者中的安全性，LNG-IUS治療還不是乳腺癌女性發生子宮內膜良性病變后的標準干預措施，醫生需要告知患者使用LNG-IUS的利弊，并與患者的乳腺外科醫生共同決定是否可以采用此項醫療措施，從而個體化應用。本研究的小樣本回顧性數據提示，LNG-IUS或口服孕激素與不用藥相比，可明顯降低宮腔病變的復發率，而且在最長6年的隨診期限內，未發現有乳腺癌復發的事件。

綜上所述，乳腺癌術后患者，無論是否采用內分泌輔助治療，均要加強內膜的監測，對于有AUB的患者需格外警惕，應行子宮內膜活檢或宮腔鏡檢查和病理診斷。新型的SERMs，如TOR較TAM似乎在子宮內膜方面更安全，需擴大樣本量進行驗證。初次手術后內膜良性病變的患者采用孕激素制劑預防復發是有效的，1～6年的隨診中未發現乳癌復發事件，遠期的安全性尚待延長隨診，可在權衡獲益/風險，知情選擇的前提下開展個體化應用。

致謝 本文所涉及病例的主診醫師如下(按拼音順序排列)：曹陽、陳娟、陳蔚琳、成寧海、戴毓欣、樊慶泊、黃惠芳、金力、冷金花、李雷、梁兵、劉海元、劉珠鳳、馬水清、潘凌亞、彭萍、任彤、史宏暉、孫大為、孫智晶、譚先杰、湯萍萍、陶陶、滕莉榮、田秦杰、王瑾暉、王濤、王陽、王珠、吳鳴、向陽、楊雋鈞、俞梅、張俊吉、張穎、趙峻、鐘森、周慧梅、周倩、朱蘭。在此一并表示感謝。