從閉經中識別功能性下丘腦性閉經

袁志英，鄧姍

(1.唐山中心醫院，唐山 063000；2.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，國家婦產疾病臨床研究中心，北京 100730)

病例1

患者23歲，未婚，無性生活史，因“無自主月經來潮”于2019年7月6日就診于北京協和醫院。

患者系母親第一胎順產，孕期無異常疾病及特殊用藥史；自幼生長發育同正常同齡人，嗅覺正常，學習成績中下等；乳房有自主發育，無腋毛、陰毛。18歲仍無自主月經來潮，當地醫院間斷人工周期治療2年，用藥期間月經可規律來潮。之后停藥2年，無月經來潮。2017年開始間斷口服芬嗎通(2/10)，用藥期間月經規律來潮。既往先天性眼底發育不好(左眼無視力)，8個月時患腦炎。家族史無特殊。

查體：身高163 cm，體重60 kg，體質量指數(BMI)22.58 kg/m2；雙乳Ⅲ～Ⅳ級，無溢乳，乳暈周圍、臍下無長毛，無腋毛；外陰女性型，無陰毛，發育欠佳。肛查：可觸及小條索樣子宮結構，雙附件未及明顯包塊。染色體：46，XX。

2019年7月10日激素水平測定：卵泡刺激素(FSH)4.68 U/L、黃體生成素(LH)3.46 U/L、雌二醇(E2)84.41 pmol/L、孕酮(P)<0.25 nmol/L、睪酮(T)<0.35 nmol/L、泌乳素(PRL) 324.36 mIU/L；甲狀腺功能：促甲狀腺激素(TSH)9.965 mIU/L、游離甲狀腺素(FT4)9.14 pmol/L。

診斷：原發性閉經，甲狀腺功能減退。

予左甲狀腺素鈉片50 μg +芬嗎通(2/10)，月經規律來潮。2020年1月6日行達必佳刺激試驗，空腹性激素水平：FSH 4.11 U/L、LH 4.37 U/L、E2179.83 pmol/L、P<0.25 nmol/L、T<0.35 nmol/L、PRL 383.72 mIU/L；注射達必佳后1 h性激素水平：FSH 10.10 U/L、LH 27.64 U/L、E244.04 pmol/L、P<0.25 nmol/L、T<0.35 nmol/L、PRL 345.56 mIU/L。頭部磁共振成像(MRI)：垂體大小、形態、信號未見異常。患者2020年6月結婚，有生育計劃，丈夫精液正常，可選方案為生殖中心促排卵助孕或促性腺激素釋放激素(GnRH)泵治療。

病例2

患者25歲，未婚，無性生活史，因“月經不規律17個月”于2019年12月6日就診于北京協和醫院。

患者12歲初潮，7 d/28～45 d，量中，痛經(+)，視覺模擬評分(VAS)7分。高中及大學期間月經規律，每月行經一次。2016年(22歲)參加財務工作，壓力大，停經3個月，自服中藥2 d后行經，之后月經規律。2018年7月底曾有正常行經，2018年8月在10 d內體重減輕3 kg，2018年10月準備考試，壓力大，周期延長至2～4個月，2019年5月因停經4個月外院行孕激素試驗(-)，后予人工周期(補佳樂1 mg)兩周期，未行經；2019年7月19日改為芬嗎通(2/10)一周期，行經1次后自行停藥，停經至2020年2月。2019年10月28日(停經60+d)外院測性激素水平：FSH 8.27 U/L、LH 2.02 U/L、E291.75 pmol/L、T 2.19 nmol/L、P 1.69 nmol/L、PRL 197.79 mIU/L。

查體：身高168 cm，體重53 kg，BMI 18.78 kg/m2。經直腸婦科超聲：子宮未見異常，雙卵巢多囊改變；甲狀腺功能正常。2019年12月6日就診時體重已恢復。2020年2～6月采用補佳樂2 mg +地屈孕酮10 mg(后10 d)，月經規律。2020年7月3日行達必佳刺激試驗，空腹性激素水平：FSH 8.94 U/L、LH 3.78 U/L、E2113.77 pmol/L、P 1.65 nmol/L、T 1.67 nmol/L、PRL 182.32 mIU/L、AMH 7.49 ng/ml；注射達必佳后1 h性激素水平：FSH 27.93 U/L、LH 44.54 U/L、E2143.13 pmol/L、P 1.53 nmol/L、T 1.59 nmol/L、PRL 146.28 mIU/L。頭部MRI平掃未見明顯異常。

診斷：功能性下丘腦性閉經(FHA)。

2020年7月開始芬嗎通(2/10)治療至今，規律行經，周期約24～25 d。

病例警示

一、功能性下丘腦性閉經(FHA)的定義

下丘腦性閉經(hypothalamic amenorrhea，HA)，是指垂體水平以上的中樞神經及下丘腦的病因，導致下丘腦神經內分泌細胞脈沖式分泌GnRH不足引起的閉經，包括FHA、基因缺陷或下丘腦器質性疾病及某些藥物因干擾下丘腦-垂體-卵巢(H-P-O軸)引起的閉經。先天性基因缺陷導致單一GnRH缺乏，包括特發性低促性腺激素性腺功能低下(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH)和Kallmann綜合征，后者伴有嗅覺喪失或低下。下丘腦器質性病變包括下丘腦腫瘤、頭部損傷或放療、感染等。FHA是排除性診斷，排除了上述原因的下丘腦閉經則稱之為FHA。

二、FHA的發病機制和誘因

下丘腦GnRH神經元的脈沖性分泌特性也決定了垂體促性腺激素(gonadotropin，Gn)的脈沖式分泌，GnRH/Gn脈沖式分泌的周期和振幅對調節性腺活動性和整個生殖軸具有至關重要的作用。GnRH對Gn細胞上的自身受體具有自啟效應，僅在生理周期(60～90 min)中對GnRH受體上調，頻率減慢會導致無排卵和閉經，頻率加快或持續暴露于GnRH也會導致Gn無反應，結果處于下調狀態[1]。FHA的發病機制即為下丘腦GnRH脈沖失調導致的Gn分泌不足，從而導致月經中期黃體生成素(LH)分泌高峰缺失、卵泡發育障礙、無排卵和低雌二醇水平[2]，進而導致閉經。

FHA的三大主要誘因是體重減低、過度運動和/或精神心理應激[2-5]。

1.低體重：過度節食、神經性厭食、慢性消耗性疾病、腸道疾病、營養不良等均可導致低體重，進而導致機體可利用能量不足。有研究報道，LH脈沖失調的能量閾值為低于30 kcal/kg/d[6]；在Williams等[7]的前瞻性研究中，通過熱量限制和運動結合來評估能量缺乏對月經的影響，結果顯示，從-470 kcal/d到-810 kcal/d的不同水平的能量不足能夠導致月經紊亂，但此閾值有明顯的個體差異，且生長發育過程中的青少年需要更多的可利用能量來維持H-P-O軸的正常功能。

2.應激狀態：各種生活不良事件，如生活環境改變、工作學習壓力較大、過度悲傷等會導致機體處于應激狀態，應激狀態可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenal axis，H-P-A軸)，進而通過錯綜復雜的神經內分泌調控最終抑制下丘腦弓狀核脈沖分泌GnRH。

3.過度運動：過度運動導致皮質醇和胃饑餓素升高、瘦素降低、低體重等，從而影響GnRH的脈沖調控。

體重降低、過度運動及應激常同時存在，這些患者通常合并情緒和性格障礙，如偏執、過度追求完美、認知缺陷等，心理和代謝因素相互混雜，變化多端，最終抑制GnRH節律[8-9]導致閉經。

三、FHA的診治原則

2017年由美國生殖醫學學會(ASRM)、歐洲內分泌學會和兒科內分泌學會制定的FHA臨床實踐指南[10]指出，建議對月經周期持續超過45 d和(或)閉經3個月及以上的青少年和婦女進行評估，要詳細詢問病史，包括飲食及運動情況、體重波動等，并對患者進行心理社會應激源的篩查，在診斷FHA前必須排除器質性病變導致的閉經。FHA是可逆的，通過增加體重、改善營養、減少運動量等可以恢復月經，但月經恢復較慢，周期較長，一項對神經性厭食癥患者的隊列研究顯示，患者恢復月經需要的體重要比閉經時的體重增加2.05 kg，86%的患者在達到該體重后的6個月內恢復月經[11]，行為認知治療(CBT)有助于盡早恢復排卵[12]。

四、FHA的鑒別診斷

除了妊娠以外，FHA和多囊卵巢綜合征(PCOS)是繼發性閉經最常見的原因。一項納入262例繼發閉經患者的病例研究中[13]，35%為HA，且幾乎均為FHA；17%為垂體性；40%為卵巢性，其中30%為PCOS，10%為原發性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency，POI)；7%為子宮性，均由宮腔粘連導致；1%為其他原因，如先天性腎上腺皮質增生(CAH)、卵巢及腎上腺腫瘤和甲狀腺功能減退癥等。而一項關于原發性閉經的大型病例研究顯示原發性閉經最主要的原因是性腺發育不全，占43%；15%為苗勒管未發育(無陰道，有時合并無子宮)；14%為生理性青春期延遲；7%為PCOS；5%為IHH；3%為陰道橫隔；2%為垂體功能減退；減肥或神經性厭食癥等所致FHA占2%；9%的其他罕見病因中包括CAH等[14]。

FHA和PCOS是婦科內分泌及不孕不育門診中的常見病，均可表現為閉經、不孕，B超提示卵巢多囊樣改變，需詳細詢問病史、仔細甄別化驗檢查，避免誤診。FHA患者通常有節食、過度運動、體重下降、應激等病史，FSH、LH水平多數降低，也可能正常。在FSH、LH水平正常的患者中，孕激素試驗可幫助鑒別FHA和PCOS：FHA伴雌激素缺乏，很少或沒有撤退性出血，而PCOS不缺雌激素，在給予外源性孕激素后通常有撤退性出血。至于高雄激素血癥的鑒別意義，PCOS患者中有相當部分沒有高雄激素血癥，而FHA患者中也有潛在的PCOS，兩者可能共存[10]。FHA恢復月經后也可能表現為類似PCOS的月經不調。雄激素水平正常、月經稀發的女性同時有卵巢多囊(PCOM)、FHA以及AMH升高，在下丘腦功能恢復后，有較高的風險是高雄激素型PCOS[15]。Carmina等[16]對40例下丘腦性閉經與28例正常對照組的AMH、T等激素水平及卵巢形態進行回顧性比較，發現大約10%的FHA患者同時存在PCOS，這組患者與其他下丘腦性閉經患者相比，AMH和T水平更高且卵巢體積較大(≥10 ml)。陳怡等[17]報道一例原發閉經患者，BMI 26.48 kg/m2，超聲提示雙卵巢多囊樣改變，因忽略了孕激素試驗(-)的病史，誤診為PCOS，間斷達英-35治療，有生育要求后反復使用來曲唑及克羅米芬多個周期促排卵無效，后修正診斷為FHA，給予HMG添加小劑量HCG促排卵IVF-ET助孕成功妊娠單胎并足月分娩。這些研究都提示我們需要重視FHA與PCOS的鑒別，兩者在性腺軸的功能狀態以及藥物選擇上有顯著不同。本文中例2患者初潮后月經周期28～45 d，減重、應激后閉經，孕激素試驗(-)，AMH水平較高，且達必佳刺激后LH升高10倍以上，均提示在FHA后亦隱藏PCOS潛質。

非典型性先天性腎上腺皮質增生(NCAH)比較罕見，也可表現為類似PCOS的月經紊亂、閉經、輕/中度的高雄激素血癥和男性化外觀等，但具有特異性診斷指標是血17-羥孕酮水平。清晨空腹測17-羥孕酮水平，如<2～3 ng/ml，可排除NCAH；如>2～3 ng/ml而<10 ng/ml可行促腎上腺皮質激素(ACTH)激發試驗，一次靜脈注射250 μg ACTH，30 min測定刺激值，如刺激值≥10 ng/ml提示NCAH[1]。三者的鑒別要點見表1。

表1 FHA、PCOS、NCAH的主要鑒別要點

五、達必佳刺激試驗的臨床意義

垂體性閉經和下丘腦性閉經的共同特點是下游低雌激素狀態，對于無生育要求的患者而言，治療上沒有明顯差別，都是通過人工周期的雌/孕激素替代治療保護患者的骨骼、代謝、心理等健康，而對于有生育要求的患者而言，治療的策略可有不同。2017年由ASRM、歐洲內分泌學會和兒科內分泌學會制定的FHA臨床實踐指南建議以GnRH脈沖作為一線促排卵治療，如不可獲取，可注射Gn誘導排卵[10]。GnRH脈沖治療是利用人工智能控制的微型泵皮下注射GnRH類似物，模擬下丘腦GnRH生理性脈沖分泌模式，從而有效刺激垂體分泌Gn，促使性腺發育，分泌性激素及促卵子生成，獲得妊娠能力[18]。垂體性閉經患者只能采用直接的Gn促排卵治療，而對GnRH無反應。達必佳刺激試驗的目的就是區分垂體性閉經和下丘腦性閉經。

達必佳即醋酸曲普瑞林0.1 mg，為合成的GnRH十肽同類物，其活性比天然GnRH強。在本文報道的病例中，采用的是簡化的達必佳刺激試驗[1]，空腹采血測定性激素后，肌注或皮下注射達必佳0.1 mg，1 h后再次采血測定性激素：刺激后的LH值比基礎值上升2～3倍，提示垂體“正常反應”而病變部位在下丘腦；LH無改變或上升不超過2倍，提示垂體“無反應”或“低反應”。例1為原發性閉經，嗅覺正常，合并甲狀腺功能減退，頭MRI未見異常，達必佳試驗刺激后LH水平升高6倍，考慮病變在下丘腦；例2為繼發性閉經，有明確的工作、考試壓力及體重下降史，頭MRI未見異常，達必佳試驗刺激后LH水平升高11倍，故考慮FHA，且不除外合并PCOS。