145例彌漫性大B細胞淋巴瘤患者靜脈血栓栓塞發生率及危險因素分析

沈 瑞，雷艷花，賈昊鹍

(南華大學附屬長沙中心醫院 血液內科，湖南 長沙 410001)

彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)惡性程度相對較高，主要發生在前縱膈，伴局部淋巴結腫大、高熱、體重減輕等癥狀，多發于中年女性[1-2]。靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)是最常見的并發癥，是患者死亡的第二位常見原因，因淋巴瘤患者血液呈高凝狀態，患者抗凝血酶原、蛋白C下降，使抗凝活性降低[3]。此外，腫瘤細胞膜上可產生少量的凝血酶，引起血小板黏附或沉積在血管內膜，使其功能受損。腫瘤患者放化療后，放化療藥物對血管內皮有明顯損傷，可引起血管纖維化和血管內皮損傷，易發生血栓[4]。有研究發現，化療患者血栓形成風險增加4.1倍[5]。本研究旨在探討DLBCL患者發生VTE的危險因素, 報道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2016年5月-2019年8月本院收治的DLBCL患者145例，男85例，女60例，年齡40～78歲，平均年齡(42.75±9.32)歲。依據深靜脈血栓超聲診斷結果分為兩組：VTE組22例，無VTE組123例。22例發生VTE患者中11例接受低分子肝素皮下注射抗凝治療，并輔以改善微循環治療；8例患者有胃腸道淋巴瘤出血病變；3例患者血小板嚴重減少。納入標準：①所有患者均符合DLBCL的診斷標準；②患者無其他不適。排除標準：①凝血功能障礙者；②信息資料不完善者；③化療未達到1周以上。

深靜脈超聲診斷標準[6]：超聲顯示血管腔有大部分實質性回聲，加壓后血管發生變形，血管腔內血流缺損充盈。

1.2方法 所有患者均采用CHOP方案進行化療，利妥昔單抗，375 mg/m2，化療前1天使用，第1天750 mg/m2環磷酰胺進行靜脈滴注，1.4 mg/m2長春新堿進行靜脈推注，40 mg/m2阿霉素進行靜脈滴注，口服100 mg/m2潑尼松1～5天。21天為1個療程。

收集所有患者臨床資料，包括性別、體重指數(BMI)、體能評分(PS評分)、臨床分期、臨床癥狀(B癥狀-發熱、盜汗或消瘦)和D-二聚體。

采取電話或門診形式進行隨訪，隨訪時間為21個月，截至2021年5月，死亡患者以死亡時間為截止隨訪時間。

1.3觀察指標及評判標準 ①分析發生VTE的危險因素。②分析兩組復發率、無復發生存率、總體生存率的差異。

1.4統計學方法 采用SPSS 22.0軟件，計數資料采用[例(%)]表示，組間行χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析DLBCL患者發生VTE的獨立危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組基線資料及臨床特征比較 兩組性別、年齡、BMI、分期、B癥狀、IPI積分、PLT等差異無統計學意義(P>0.05)；兩組PS評分≥2分、靜脈置管、3～4個療程化療未完全緩解(non-CR)、D-二聚體≥1.44 μg/ml差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料及臨床特征比較

2.2發生VTE的 logistic回歸分析 多因素logistic回歸分析結果表明，靜脈置管、3～4個療程化療non-CR、D-二聚體≥1.44 μg/ml是VTE的獨立危險因素，PS評分≥2分為保護因素，見表2。

表2 發生VTE的logistic回歸分析

2.3兩組復發率、無復發生存率、總體生存率比較 兩組復發率、無復發生存率、總體生存率差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組復發率、無復發生存率、總體生存率比較[例(%)]

3 討 論

DLBCL是臨床上常見的惡性程度較高的淋巴系統腫瘤，患者通常表現為淋巴結腫大，部分會累及結外組織和器官，甚至有可能累及皮膚，發生DLBCL時，首選化療，輔以放療[7-8]。因其藥物刺激性會導致血管壁損傷，血流速度減慢，血液黏稠度高從而發生VTE，其為癌癥患者最主要的并發癥[9-10]。據研究表明，高達60%的VTE發生在住院期間或住院后的癌癥患者，因此針對VTE在住院期間發生的危險因素進行研究是很有必要的[11-12]。

DLBCL患者血液常呈高凝狀態，因炎癥破壞了血管壁，同時在使用化療藥物的過程中導致大量腫瘤細胞分解，釋放了大量促凝活性物質，加速了VTE形成[13-14]。本研究結果顯示， 兩組性別、BMI、分期等一般資料無明顯差異；B癥狀等臨床特征也無明顯差異；患者有靜脈置管、3～4個療程化療non-CR、D-二聚體≥1.44 μg/ml是VTE的獨立危險因素，PS評分≥2分為其保護因素，PS評分差的患者因其活動量較少，或是長期臥床，發生VTE的概率極高；靜脈置管可影響靜脈血栓形成，這與章淑芳等[15]研究結果一致。因管道會對靜脈造成刺激，引起局部血管內膜炎癥，使血管內皮發生損傷，同時靜脈內導管的存在及受壓使得局部血流緩慢，促使血栓形成。李霞等[14]研究指出大部分腫瘤患者血液處于高凝狀態，腫瘤本身對于血栓形成有促進作用。癌癥患者在進行化療的過程中損傷了血管內皮細胞，因其會殺滅正常細胞，使患者免疫細胞低下，炎癥增多，易致VTE；D-二聚體是特異性降解產物，為血栓形成的關鍵指標，可作為反映高凝狀態和繼發性纖溶亢進的分子標志物之一，劉星等[16]研究指出當血漿D-二聚體低于某一臨界值時，可排除靜脈血栓的可能性。本研究結果顯示，D-二聚體≥1.44 μg/ml時，機體內的纖維蛋白可產生交聯纖維蛋白，導致紅細胞及血小板異常凝聚，從而引起凝血，則患者發生靜脈血栓[17]。本研究進一步對兩組預后結局進行分析，發現兩組復發率、無復發生存率、總體生存率比較差異無統計學意義，但是VTE的復發率(18.18%)高于無VTE組(16.26%)，無復發生存率(54.55%)低于無VTE組(69.11%)，總體生存率(68.18%)低于無VTE組(82.11%)，說明VTE的發生對DLBCL患者預后存在一定影響，臨床上應加強對VTE危險因素的防范，同時患者發生VTE后，應及時治療，改善VTE癥狀，及時糾正預后，提高DLBCL患者生存率[18-19]。

綜上所述， DLBCL患者發生VTE的危險因素有：靜脈置管、3～4個療程化療non-CR、D-二聚體≥1.44 μg/ml，保護因素有PS評分≥2分，提示應加強對DLBCL患者VTE的評分，根據其危險因素制定相應的預防量表，VTE患者的血液流變學和凝血功能都會出現相應的變化，臨床上應加強對DLBCL患者的指標檢測，減少VTE的發生。