運動影響非酒精性脂肪肝機制的研究進展

◇西北師范大學體育學院 馬忠國 趙常紅 許振振

運動對非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）防治進行歸納和分析，通過大量實驗結果來綜述NAFLD的發(fā)病機制和影響因子、其中PI3K/Akt在非酒精性脂肪肝發(fā)展過程中起著主要作用。闡述運動療法對NAFLD防治的現(xiàn)狀研究，實驗研究發(fā)現(xiàn)，適度運動療法不但能改變NAFLD患者肝臟脂肪變性程度而且取得有效的治療效果。尤其適度的有氧運動增加能量ATP的消耗，提高AMP/ATP的比值，從而提高腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）的活性，減輕肝臟變性程度。運動促進HDL-C上升，抑制LDL-C、AST、ALT、TC、TG下降，使NAFLD患者得到一定程度的恢復[1]。運動改善蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）的活性，抑制IR，促進信號通路PI3K/Akt中的相關指標表達，緩解NAFLD癥狀[2]。本文通過關于運動療法對NAFLD的研究效果進行歸納總結、深入分析、整理研究，旨在探討非酒精性脂肪肝致病機制及運動干預的治療效果。

脂肪肝（Fatty Liver Disease，F(xiàn)LD）是由于各種原因導致脂肪在肝細胞內異常堆積，接著引起一系列的并發(fā)癥和病變。脂肪肝性疾病已成為我國僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，被認為是肝纖維化及相關肝硬化和肝癌的早期原因之一[3]。脂肪肝根據(jù)類型分為非酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪肝是指除酒精和其他明確的損肝因素之外所導致的病理綜合癥，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣靼▎渭冃灾靖巍⒅拘愿窝缀透斡不痆3]。主要病理表現(xiàn)的遺傳-代謝-病理臨床綜合征，具有影響全身多系統(tǒng)、病程持續(xù)進展的特點，是代謝綜合征在肝臟組織的病理表現(xiàn)。本文主要闡述運動調控信號通路PI3K/Akt對非酒精性脂肪肝致病機制的影響。

1 非酒精性脂肪肝的致病機制

近些年隨著國家政治、經(jīng)濟、文化的發(fā)展，人們生活水平得以改善，生活質量逐漸提高，生活方式和飲食結構發(fā)生改變，交通便利，缺乏體育鍛煉，造成肝內脂肪堆積引起肝細胞病變而形成的NAFLD，其發(fā)病率逐年上升并且逐漸年輕化，肝病嚴重的危害人們身心健康[4]。據(jù)有關數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2016年全球NAFLD的患病率為25.24%，其中西方國家NAFLD的發(fā)病率為20%～30%，我國發(fā)達地區(qū)NAFLD發(fā)病率達15%，亞太地區(qū)NAFLD的患病率為27.37%[5-6]。非酒精性脂肪肝致病機制十分復雜，臨床醫(yī)學至今也沒有給出確切說法，仍需進一步探究，但被人們所能接受的是學著指出的“多次打擊”假說，該假說在一定程度上解釋NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程，包括“一次打擊”學說中的脂質代謝紊亂、肥胖、2型糖尿病引起的IR，以及人們最為接受的“二次打擊”假學說中的氧化應激、胰島素的抵抗和脂質過氧化反應，上述影響因素均造成肝臟內大量的氧自由基生成，抑制脂質氧化反向加重肝臟損傷[7]。也有研究指出，NAFLD的致病機制主要為肝臟內FFA增多引起的HOMA-IR和氧化應激[8]增加，NAFLD患者體內FFA增多使線粒體β氧化能力下降，大量ROS增加且未被完全清除，產生氧化應激，加速細胞炎癥壞死，當氧化物和抗氧化物之間的動態(tài)平衡失調并逐漸形成脂肪肝。

2 運動對非酒精脂肪肝防治的相關研究

2.1 運動治療非酒精性脂肪肝的效果

通過閱讀大量文獻，研究得出運動療法是治療非酒精性脂肪肝的重要手段，其手段是防治NAFLD中最綠色、最經(jīng)濟，最有效且對人體肝臟無損害的治療方法。據(jù)有關研究報道NAFLD發(fā)病率主要集中在肥胖、超重、糖尿病及高血壓等人群且發(fā)病幾率大大超于正常人，所以肥胖與超重群體更容易發(fā)生NAFLD，且脂質代謝紊亂、肥胖、高血壓、糖尿病均為該病的危險因素[9]。NAFLD是一種致病機制復雜的肝臟系統(tǒng)疾病，現(xiàn)代醫(yī)學對其作出了大量研究，得出NAFLD的臨床表現(xiàn)不僅僅體現(xiàn)在肝膽系統(tǒng)，其他系統(tǒng)的功能也會發(fā)生改變[10]。因此，藥物的治療只能降低血脂還會對肝臟有很大的損傷，而且停藥后發(fā)生反彈，不能有效地減少脂質在肝臟內堆積，治療效果也不是很明顯。只有堅持體育鍛煉，改變飲食習慣（減少高脂飲食）和生活方式、并保持身心舒暢對NAFLD有一定的控制和預防作用。運動療法被美國胃腸病協(xié)會推薦作為防治非酒精性脂肪肝的主要組成部分。運動療法已被證實可降低胰島素抵抗、轉氨酶水平、血脂異常等風險，是治療非酒精性脂肪肝的有效措施[11]。

2.2 分析運動對NAFLD致病因子的影響

美國胃腸病學院、美國肝臟病學會和美國胃腸病學會共同起草的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》指出，非酒精性脂肪肝是一種與現(xiàn)代活方式密切相關的疾病[12]。不合理的飲食結構和過量的能量攝入，以及長期久坐和不運動鍛煉的生活方式，是造成非酒精性脂肪肝的重要原因。血清轉氨酶AST、ALT被認為是反映肝臟細胞損傷程度金標準[13]，動物研究證實運動可以改善高脂飲食大鼠的肝濕重和體重，通過對高脂大鼠血液檢測得出運動可以抑制大鼠血脂、AST、ALT的升高[14]。與傅建研究結果一致，有氧運動可以抑制ALT、AST、TG、TC、LDL-C升高，促進HDL-C上升，以及減輕高脂大鼠肝臟脂肪的變性程度，研究證實ALT的水平與肝臟損傷的程度正相關[14]。肝臟內脂質增多脂肪酸氧化減少，造成肝臟中大量脂質蓄積，從而引起胰島素抵抗和脂質代謝紊亂，加速脂肪變性。患者穩(wěn)態(tài)模式下胰島素抵抗指數(shù)高于正常人，二者共同作用會形成惡性循環(huán)，加速疾病的進展[15]。運動能改善脂質代謝紊亂，尤其有氧運動能提高脂蛋白脂酶活力，從而促進肌肉組織攝取和利用脂肪酸和膽固醇，并加速脂質轉運、分解和排泄。越來越多的研究證明，肝細胞中FFA的增多導致線粒體功能失調，線粒體超微結構損傷、發(fā)生腫脹且ATP生成減少、內外膜與線粒體通透性增加、氧化呼吸鏈活性降低、肝細胞發(fā)生變性、壞死[15]，運動加速糖的利用來降低血糖，還可以降低FFA的濃度，抑制FFA導致的胰島素抵抗，通過運動來改變肝脂肪的變性，運動可以維持脂肪線粒體功能，運動可以增加血液和肝臟的代謝能力，加速FFA的氧化能力，從而減少FFA在肝臟中過度堆積，由于肝臟內脂肪酸的減少，線粒體功能恢復常態(tài)，能量供應達到機體所需要的水平，腺苷酸活化蛋白激酶機制活性增加，通過運動增加能量ATP的消耗，提高AMP/ATP的比值，增加AMPK的活性，促進肝臟脂肪酸氧化，維持脂肪組織線粒體功能，減少脂肪酸轉移和TG在肝臟內的聚集，從而減輕肝脂肪變性，活化的AMPK在運動中對NAFLD的改善和逆轉發(fā)揮重要作用。所以AMPK在體內許多臟器中均有表達，是機體的“代謝主控開關”也是細胞的“能量感受器”[16]。又有動物實驗證明，有氧運動通過調節(jié)活性氧，提高谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化物歧化酶等抗氧化酶活性，降低肝臟氧化應激水平減少肝臟被氧化損傷程度[17]。運動可以維持腸道菌群的動態(tài)平衡，抑制有害菌群的增長，減少對肝細胞的破壞[18]，運動降低患者血脂，提高HDL-C敏感性，有效控制患者體內肝酶含量及體重，增強機體胰島素敏感性的作用，因此來減慢肝組織病理轉換，實現(xiàn)肝功能改善目的[19]。

3 不同運動形式對NAFLD的影響研究進展

3.1 有氧運動干預對NAFLD的影響

有氧運動和規(guī)律生活方式的干預是治療非酒精性脂肪肝主要途徑之一，陳曦等人通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝患者經(jīng)過 24 周有氧運動后，患者肝功能顯著改善，其腰圍、腰臀比、體重、體質指數(shù)等顯著下降，肝細胞變性程度明顯降低，胰島素抵抗也明顯改善[20]。acob M.Haus 等對NASH 患者進行短期一周的有氧運動，采用跑步機上散步或慢跑運動方式干預，七天短期鍛煉的患者 NASH 血清 ALT 值下降[21]。王小燕認為長時間有氧運動不但提高了胰島素的敏感性，對機體調整也起到很大作用[22]。2012 年 Ray 等研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動能有效減輕內臟脂肪變性并且能減少胰島素抵抗和促進糖代謝[23]。姚宗良等報道有氧運動能對高度脂蛋白受體SRBI和肝臟密度脂蛋白受體進行有效調節(jié)，減少肝細胞變性。荊西民[24]等用實驗表明有氧運動不但能增加脂肪的消耗還可以激活并提高肝組織內AMPK蛋白表達水平，激活的AMPK可有效抑制脂質合成關鍵酶的生成，抑制脂質合成基因FAS和SREBP-1c 的表達，降低肝脂肪合成，從而防治NAFLD。吳衛(wèi)東[25]實驗得出有氧運動不但可以提高NAFLD大鼠血清脂聯(lián)素水平，同時激活肝組織AdipoR2（脂聯(lián)素受體R2）、PPARα 蛋白表達，改善肝臟炎癥、纖維化等反應，防治NAFLD發(fā)生起著重要作用。一項動物實驗研究證明，飼喂高脂飲食并進行有氧運動干預，得出患脂肪肝大鼠肝內SOD活性顯著上升，血清中AST、ALT和LHD的活性和肝臟內MDA水平降低[26]。所以科學合理的有氧運動對非酒精性脂肪肝的治療效果非常顯著，且成本低，療效高、無損傷。但是運動療法要根據(jù)不同人群，不同身體狀況來選擇運動處方，對于肢體殘缺、患有先天性內臟疾病等群體應選擇無氧訓練（抗阻訓練）減少肝脂肪變性，也發(fā)揮防治非酒精性脂肪肝作用。

3.2 無氧（抗阻）運動干預對NAFLD的影響

但對于體重過大、心肺功能低下、缺乏耐力運動訓練的NAFLD患者來說，他們不適合進行有氧運動，而抗阻運動成為最好的運動補充，大量實驗證明抗阻運動也可有效治療NAFLD[25]。孔維敏等針對抗阻訓練對NAFLD的影響進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)抗阻運動訓練可改善肝臟脂肪變性的程度和胰島素抵抗，增加肌肉量，同時可降低NAFLD患者的脂肪量和體質量[27]。Hallsworth K 等研究發(fā)現(xiàn)，抗阻訓練能夠相對減少13%的肝臟脂肪，并且血糖控制、脂肪氧化、胰島素抵抗過程均得到改善。Sheikholeslami Vatani等研究發(fā)現(xiàn)阻力訓練能顯著降低受試者LDL、膽固醇水平[28]。抗阻訓練運動量易客觀評價和測量，更容易重復和模仿，所以研究認為抗阻運動訓練可以作為有氧運動的一種補充形式，對NAFLD患者的治療有促進作用，值得推廣。

4 選擇運動方式注意事項

診治NAFLD患者，必須重視運動療法,并且持之以恒。選擇不同運動方式來防治NAFLD并沒有多大的差異性，運動療法的根本目的是防治NAFLD。選擇運動療法來治療NAFLD，必須制定合理的運動處方，在制定運動處方時要充分的考慮患者的生理機能、心肺功能和身體形態(tài)。在充分考慮患者的基本情況之后。制定合理的運動處方，設定運動強度，運動頻率、運動時間、運動項目和飲食結構。運動時并做出過程性評價發(fā)現(xiàn)問題及時反饋并調整運動處方。運動處方的核心是運動強度，戢妍莉詩研究得出不適宜的運動強度會影響NAFLD患者運動治療效果，強度過大不但不能有效減輕脂肪肝，還有可能變向加重脂肪肝程度。Wilmore JH,著.運動生理學說明適度運動強度才能取得良好的治療效果，不然非但沒有減輕患者癥狀反而加重肝臟的損害程度，科學家們已證明在運動強度在55%～72%VO2max范圍內，才能減少肝臟脂肪過度堆積，脂肪氧化率會達到最高值[29]。所以采用運動療法治療NAFLD患者時應提前對患者身體狀況做出檢查和準確判斷，再進行運動治療。適度運動強度可以調節(jié)人體心理、生理、飲食和睡眠等精神狀態(tài)，提高身體素質、增加人體免疫力。抑制NAFLD的致病因子發(fā)展，減少肝臟脂肪的變性。NAFLD患者采用運動療法應循序漸進不能急于求成否則事半功倍，運動處方要因人而異，根據(jù)患者體質和心肺功能選擇合適的運動量和運動時間，并且制定合理的膳食結構。按照制定的運動處方并長期堅持，對于心肺功能不好的患者慎用有氧運動療法，實驗得出適度的抗阻運動也能達到預期的結果。

5 結束語

現(xiàn)代生活病非酒精性脂肪肝的致病機制至今尚未查證清楚，而臨床醫(yī)學也不能對NAFLD患者提供全面且有效的治療方案，但通過大量動物實驗研究得出，運動療法對非NAFLD患者治療具有全面性和綜合性特點，在眾多研究中運動療法成為防治NAFLD最有效、最簡單、最科學、最經(jīng)濟的治療手段，現(xiàn)如今NAFLD的發(fā)病率高居不下，并且逐漸年輕化，成為困擾現(xiàn)代人們生活方式的主要疾病，其癥狀表現(xiàn)不明確，成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，嚴重影響人們的生活和生命健康。NAFLD運動療法現(xiàn)已被人們廣泛接受并且納入非酒精脂肪肝患者的治療方案里，但時運動療法面臨最主要、最難的問題就是運動處方的設計和制定，所以運動療法治療NAFLD在近些年有很大的研究空間，需各門類學科研究探討，總結更全面、更有效的綜合性治療方案，運動療法是防治NAFLD所研究的主要方向和重點課題。