PD-1抑制劑聯合腦部放療治療驅動基因陰性非小細胞肺癌腦轉移的療效及安全性分析

徐璐 黃櫟有 王延花 溫林春

南京鼓樓醫院集團宿遷醫院（徐州醫科大學附屬宿遷醫院）腫瘤科（江蘇宿遷 223800）

一半以上肺癌患者初診時已是晚期，5年生存率僅為5%[1]。腦轉移在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的發生率達到20%～32%[2]，嚴重影響患者的生活質量。驅動基因陰性NSCLC腦轉移仍然以放療為標準治療方案，存在治療效果有限，生存期短的困境[3-4]。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的臨床應用，顛覆了晚期NSCLC的治療模式與療效轉歸。但是，大多數關鍵性的Ⅲ期臨床研究，入組人群中均排除了腦轉移患者[2]。對于驅動基因陰性的NSCLC腦轉移患者，局部放療仍是主要的治療手段，中位生存期僅為2～8個月[5]。目前免疫檢查點抑制劑已經作為無驅動基因NSCLC一線治療推薦寫進指南[6]。有研究顯示，放療聯合ICIs在惡性黑色素瘤[7-9]腦轉移等的治療中不僅提高了療效，且未明顯增加中樞系統不良反應。然而，放療聯合ICIs在驅動基因陰性的NSCLC腦轉移患者的療效和安全性鮮有報道。為此，筆者回顧性分析了我院放療聯合程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）抑制劑治療的驅動基因陰性NSCLC腦轉移患者的療效及安全性，以期為臨床決策提供有價值的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集于2016年8月至2021年8月在南京鼓樓醫院集團宿遷醫院治療驅動基因陰性的非小細胞肺癌腦轉移患者，共62例納入研究。其中男38例，女24例，患者年齡42～74歲，平均（60.95±8.040）歲。根據治療方式的不同分為兩組，單純腦部放射治療組（單純放療組）37例，腦部放療聯合PD-1抑制劑治療組（聯合治療組）25例。此次研究獲得了本院科研倫理委員會審批許可（項目倫審編號：2021015）。

納入標準：（1）病理證實為非小細胞肺癌，經CT或/和MRI檢查發現腦轉移病灶；（2）現有分子檢測條件下，無法確定驅動基因，或雖然存在罕見突變位點，但現階段無靶向治療方案的患者群體歸為驅動基因陰性NSCLC[10]。本研究中特指EGFR、ALK、ROS1基因陰性；（3）進行全腦放療或分次立體定向放射治療并治療結束；（4）預計生存時間大于3個月并且神志清醒；（5）臨床資料、檢驗結果完整。排除標準：（1）已行腦部手術治療患者；（2）合并有其他腫瘤、免疫相關疾病、嚴重的心、肝、腎嚴重器質性病變；（3）精神障礙患者。

1.2 治療方法單純放療組：采用飛利浦Brilliance iCT定位機對腦轉移瘤部位進行定位，患者取仰臥位，頭部以熱塑膜固定，并進行圖像掃描。患者頭顱MRI圖像與定位CT圖像進行融合。利用VARIAN Eclipse 10.1治療計劃系統，對靶區進行勾畫和設計。采用VARIAN Clinac ix醫用電子直線加速器，6 MV-X射線對病灶進行照射。全腦放療單次靶區處方劑量2～3 Gy，每日1次，共10～20次，總劑量為30～40 Gy。分次立體定向放射治療：單次靶區處方劑量為5～7 Gy，隔日1次，共5～10次，總劑量為35～50 Gy。

聯合治療組：即采用腦部放療聯合PD-1抑制劑的治療。放療方法與單純放療組相同，同時（放療前后1個月內）接受PD-1抑制劑治療，總療程為2～8個周期。具體為：卡瑞利珠單抗200 mg靜滴或信迪利單抗200 mg靜滴，每3周1次。用藥期間定期復查血常規、肝腎功能、甲狀腺功能、心肌酶譜、心電圖等，不良反應延遲治療不超過1周。用藥至疾病進展或不良反應不能耐受。

1.3 觀察指標比較兩組患者的腦轉移瘤局部控制率，顱內新發病灶的發生率，總生存期、無進展生存期，不良反應發生率。應用李文斌[11]作為參考標準，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩定（stable disease，SD）和病情進展（progressive disease，PD）。腦轉移瘤局部控制率于放療結束后6個月進行評價。滿足以下任一一項計為局部腫瘤進展：在激素用量不變或增加的情況下，與治療前基線（如病灶未減小）或治療反應最佳時的最小強化病灶相比，增強病灶兩垂直直徑的乘積之和增加＞25%；T2像或FLAIR像上非增強病灶顯著增大，但應除外其他合并癥（放療、脫髓鞘、感染、術后改變、缺血性損傷、癲癇等）因素；出現任何新發病灶；非可測量病灶出現明顯的進展；臨床癥狀顯著惡化，但應除外非腫瘤因素（癲癇、藥物不良反應、治療的并發癥、腦血管事件、感染等）或激素劑量改變因素；由于臨床死亡或病情惡化無法完成隨訪評估。對于多發病灶，疾病進展的定義為：與基線期相比，所有可測量病灶兩垂直直徑的乘積之和增加＞25%；出現新的病灶或非靶病灶進展。顱內原治療轉移灶以外出現新病灶，計為顱內新發病灶。總生存期（overall survival，OS）定義為從隨機化分組開始，至因任何原因引起死亡的時間。對于死亡之前就已經失訪的受試者，通常將最后一次隨訪時間計算為死亡時間。無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為治療開始至疾病進展、死亡或者患者因嚴重不良反應終止用藥的時間。根據不良事件通用術語標準5.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0，CTCAE 5.0）[12]來評估兩組患者不良反應的發生率。

1.4 隨訪采用患者門診、住院病歷資料收集及電話等方式對患者進行隨訪，隨訪截止時間為2021年12月。治療期間，每4～6周行CT或MRI等檢查進行評價療效，治療結束后1～6個月每月隨訪一次，6月～2年每3月隨訪1次，2年以后每6個月隨訪1次。

1.5 統計學方法采用SPSS 22.0軟件及Graphpad prism7.0軟件進行統計分析。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法，并行log-rank檢驗。單因素分析各臨床因素與預后的關系，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床基本資料兩組患者年齡、性別、吸煙史、病理類型、分化程度、KPS評分、顱外轉移情況、腦轉移數目、最大腦轉移體積、腦轉移部位以及遞歸分割分析（RPA）差異均無統計學意義（P＞0.05），僅兩組的放療方式差異有統計學意義（χ2=5.94，P=0.015）。兩組患者具有可比性，見表1。

表1 兩組患者臨床特征對比Tab.1 Comparision of the clinical characteristics of the two groups 例（%）

2.2 腦轉移瘤的局部控制及顱內新發病灶的發生單純放療組CR 0例；PR 9例（24.3%）；SD 20例（54.1%）；PD 8例（21.6%）。局部控制率（CR+PR+SD）為78.4%。聯合治療組CR 0例；PR 12例（48.0%）；SD 8例（32.0%）；PD 5例（20.0%）。局部控制率為80.0%。兩組差異無統計學意義（χ2=0.024，P=0.877）。

隨訪1年內出現顱內新發病灶的患者共27例（單純治療組20例，聯合治療組7例）。單純放療組顱內新發病灶的發生率為54.1%（20/37），聯合治療組顱內新發病灶的發生率為28.0%（7/25），兩組差異有統計學意義（χ2=4.12，P=0.042）。

2.3 生存期單純放療組患者的中位PFS為4.7個月（95%CI：4.22～ 5.68），聯合治療組的中位PFS為6.2個月（95%CI：5.81～ 8.68），兩組患者PFS差異有統計學意義（P=0.005）。單純放療組患者的中位OS為10.8個月（95%CI：9.25～12.31），聯合治療組的中位OS為14.4個月（95%CI：12.27～16.44），兩組患者OS差異有統計學意義（P=0.016），見圖1。

圖1 兩組PFS和OS生存曲線比較Fig.1 Comparison of PFS and OS curves between the two groups

根據放療方式（SRT和WBRT）不同，兩組人群之間存在差異有統計學意義（χ2=5.94，P=0.015），將其分別進行分析，SRT患者中位PFS為4.7個月（95%CI：4.28～ 7.54），SRT患者單純放療組中位PFS為4.0個月（95%CI：2.23～5.46）和聯合治療組中位PFS為7.35個月（95%CI：4.85～ 9.39），兩組患者的PFS差異有統計學意義（P=0.028）。

WBRT患者中位PFS為5.0個月（95%CI：4.99～6.73）。WBRT患者單純放療組中位PFS為4.9個月（95%CI：4.38～ 6.03）和聯合治療組中位PFS為5.7個月（95%CI：5.22～ 9.51），兩組患者的PFS差異有統計學意義（P=0.049）。

2.4 預后影響因素分析將患者的治療方式、年齡、性別、吸煙史、病理類型、分化程度、KPS評分、顱外轉移情況、腦轉移數目、最大腦轉移體積、腦轉移部位、放療方式及RPA納入分析。經單因素及多因素分析，結果示治療方式[HR（95%CI）：0.349（0.170 ～ 0.718），P=0.004]、年齡[HR（95%CI）：2.507（1.246～ 5.043），P=0.010]、腦轉移數目[HR（95%CI）：2.644（1.303 ～ 5.365），P=0.007]、KPS評分/RPA[HR（95%CI）：0.245（0.089 ～ 0.671），P=0.006]是影響患者PFS的獨立危險因素。治療方式[HR（95%CI）：0.333（0.143 ～ 0.771），P=0.01]、年齡[HR（95%CI）：2.525（1.115 ～ 5.718），P=0.026]、顱外轉移情況[HR（95%CI）：2.410（1.048～ 5.544），P=0.038]是影響患者OS的獨立危險因素。

2.5 不良反應兩組患者的不良反應多數為1～2級，患者可耐受，見表2。1～2級不良反應比較，兩組在疲勞、惡心/嘔吐、食欲減退、頭痛、腦水腫、肝損害、低鈉血癥方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組中均有一例患者發生放射性腦壞死，差異無統計學意義（P=0.77）。僅甲狀腺功能減退（P=0.032）、皮疹/瘙癢差異有統計學意義（P=0.002）。聯合治療組發生1例皮疹/瘙癢3～4級不良反應。及時予以對癥支持治療后好轉。

表2 兩組不良反應比較Tab.2 Adverse reaction comparison between the two groups例

3 討論

近幾年來PD-1抑制劑治療已經成為治療非小細胞肺癌的標準治療方案。聯合治療擴大了PD-1抑制劑治療的受益人群，克服或者延緩其耐藥性[13]。最近一項薈萃分析表明[14]，放療聯合免疫治療改善了患者的OS、PFS、客觀緩解率及疾病控制率。其相關機制：放療促進抗原的識別及提呈；放療激活了免疫相關通路[15-16]；放療重塑腫瘤微環境[17]；免疫治療使腫瘤血管正常化，改善乏氧微環境，使腫瘤對放射線更敏感，增強放療的遠隔效應[18-19]。放療聯合免疫治療可突破血腦屏障，提高療效，因此有放療指征的腦轉移患者應積極考慮聯合免疫治療[20-21]。

本研究回顧性分析了62例驅動基因陰性NSCLC腦轉移患者。根據是否聯合PD-1抑制劑將其分為單純放療組和聯合治療組。兩組患者腦轉移瘤的局部控制率比較，聯合治療組比單純放療組雖然表現出患者獲益的趨勢，聯合治療組的顱內新發病灶發生率明顯比單純放療組要低。提示聯合治療在疾病控制方面具有優勢。兩組患者的PFS比較中，聯合治療組明顯延長（6.2個月vs.4.7個月）。考慮到入組患者放療方式不同可能存在的影響，分別進行了分析，同樣在立體定向放射治療（SRT）患者和全腦放療（WBRT）患者中均表現出聯合治療組PFS的優勢。同樣，聯合治療組OS明顯延長（14.4個月vs.10.8個月）。提示聯合治療能明顯改善患者預后，延長生存時間。在一項PD-1抑制劑聯合WBRT的非小細胞肺癌療效和安全性研究中[22]，EGFR 野生型亞組（n=31）中，PFS（P=0.0037）和OS（P=0.012）均顯著改善。與本研究的結果相同。本研究還分析了PFS和OS的影響因素，結果顯示治療方式、年齡、腦轉移數目以及RPA是PFS獨立危險因素；治療方式、年齡以及顱外轉移情況影響患者的OS。這些因素直接與患者的預后相關，在臨床工作中需要格外重視。卡瑞利珠單抗和信迪利單抗均是國產PD-1藥物，治療費用相比較進口藥物低，臨床工作中患者易于接受。這兩種PD-1抑制劑在ORIENT-11以及Camel研究中均取得了不俗的效果[23-24]。在本研究中PD-1聯合治療中患者PFS和OS都有明顯的延長，與上述臨床研究效果相似。

本研究結果表明，聯合治療組的患者出現了PD-1特有的不良反應，甲狀腺功能減退和皮疹的情況，其他不良反應與單純治療組無統計學差異，患者治療過程中沒有出現不能耐受的情況。總體來說聯合治療是安全可控的。一項回顧性分析[25]對163例接受顱內放療NSCLC腦轉移患者的安全性進行了評估，其中免疫聯合放療的顱內放射毒性的發生率相似，放療聯合免疫抑制劑治療是安全可行的。

綜上所述，驅動基因陰性的非小細胞肺癌腦轉移患者采用腦部放療聯合PD-1抑制劑治療，有利于延長患者的無進展生存期和總生存期，不良反應可耐受，值得在臨床推廣。由于本研究樣本量有限，未能針對聯合治療患者PFS及OS相關影響因素及不同PD-1抑制劑分別進行討論，將會在后續的研究中擴大樣本量，延長隨訪時間，繼續進行深入研究和分析。