他克莫司治療重癥肌無力的效果及對AchR-Ab的影響

趙帥 顏聰亞 乞國艷 潘祖林 劉鵬 薛銀萍 王雅璇

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種主要由乙酰膽堿受體 (acetylcholine receptor,AChR)抗體介導的獲得性神經-肌肉接頭(neuromuscular junction,NMJ)傳遞障礙的自身免疫性疾病；此外發現，肌肉特異性受體酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase,MUSK)、低密度脂蛋白受體相關蛋白4(low-density lipoprotein receptor-related protein4,LRP-4)及蘭尼堿受體(RyR)等抗體亦參與MG的發病，這些抗體可以干擾乙酰膽堿受體的聚集、影響其功能及神經肌肉之間信號的傳遞[1,2]。MG的患者全身骨骼肌均可受累，主要特點是易疲勞、波動性無力，可表現為眼瞼下垂、斜視復視、眼瞼閉合無力、眼球活動障礙、鼓腮漏氣、面部表情不自然、咀嚼吞咽困難、飲水嗆咳、抬頭困難、四肢無力，嚴重的還能影響呼吸肌無力，甚至需無創或有創呼吸機輔助呼吸。MG的治療以免疫調節為主，一線藥物為糖皮質激素和硫唑嘌呤，但部分患者由于療效欠佳或長期口服存在明顯的不良反應而使用受限。他克莫司作為新型免疫抑制劑，因其常用于器官移植后免疫抑制治療，且效果較為突出，有良好的安全性，已被推薦作為MG的二線免疫治療藥物[3]。他克莫司起效較快，且安全，多數文獻報道他克莫司治療難治性MG或聯合小劑量糖皮質激素治療MG，如果患者具有糖皮質激素使用禁忌證，治療方案選擇受限，他克莫司也許可作為其一線治療用藥，進而改善癥狀[4,5]，故本文研究單獨應用他克莫司治療重癥肌無力的療效，為治療方案選擇受限的MG人群提供一個新的治療思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2019年2月至2021年2月就診于我中心的68例重癥肌無力患者，男33例，女35例；Ⅰ型10例，ⅡA型13例，ⅡB型16例，ⅢA型12例，ⅢB型7例，ⅣA型5例，ⅣB型5例，本論文在數據收集中未發現V型。通過查閱病例資料、門診隨訪的方式獲得臨床資料。該研究方案由石家莊人民醫院的倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：在我中心明確診斷為MG，常見藥物治療效果欠佳(糖皮質激素、硫唑嘌呤、環孢素或嗎替麥考酚酯)，或有糖皮質激素使用禁忌證者，免疫抑制劑單獨選用他克莫司，治療過程中可聯合溴吡斯的明，劑量<360 mg/d。

1.2.2 排除標準：①合并其他自身免疫性疾病，如甲狀腺功能亢進癥、類風濕性關節炎、肌炎或皮肌炎等；②治療過程中因不能耐受他克莫司不良反應而停服者，如嚴重肝腎功能受損、糖尿病控制較差。

1.3 MG診斷標準 具有MG典型臨床癥狀：上眼瞼下垂、斜視復視，四肢無力，吞咽咀嚼困難、呼吸困難等，癥狀呈波動性，易疲勞；輔助檢查可有乙酰膽堿受體抗體陽性、新斯的明試驗陽性或肌電圖提示重復頻率電刺激低頻衰減，高頻無遞增[1]。

1.4 MG的分型 按照改良Osserman分型，可分為5型[6]，Ⅰ型：眼肌型、Ⅱ型：全身型，包括ⅡA和ⅡB型，ⅡA型：輕度全身型，ⅡB型：中度全身型兩種；Ⅲ型：重度激進型；Ⅳ型：遲發重度型；Ⅴ型：肌萎縮型。

1.5 治療方法

1.5.1 給藥方案:他克莫司(國藥集團川抗制藥)1 mg/早，2 mg/晚，均為餐前1 h或餐后2 h空腹給藥；2周后檢測他克莫司血藥濃度，結合肝腎功能，調整他克莫司劑量，使他克莫司濃度維持在5～10 nmol/L。在治療同時，密切監測他克莫司的副作用，定期檢測血常規、肝腎功、血脂、血糖等。

1.5.2 資料收集：通過回顧查閱病例資料、門診隨訪的方式獲得臨床資料，包括性別、年齡、Osserman分型、入院時肌無力評分，出院時肌無力評分，實驗室資料主要收集AchR-Ab結果、他克莫司血藥濃度、白細胞計數、肌酐、尿素氮、空腹血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、白蛋白、天門冬氨酸氨基轉移酶、淋巴細胞亞群分析。

1.5.3 療效判定：判定時間為口服溴吡斯的明3 h后，采用臨床絕對評分法和臨床相對評分法[7]，臨床相對評分=(治療前絕對評分-治療后絕對評分)/治療前絕對評分×100%。療效評價標準：≥90%為痊愈，50%～89%為顯效，25%～49%為好轉，<25%為無效。有效=痊愈+顯效+好轉。

1.5.4 實驗室檢測：他ACHR檢測采用酶增強免疫分析法(EMIT)，乙酰膽堿受體抗體檢測采用放射免疫分析法，血常規、肝腎功能、血脂、血糖采用常規實驗室方法；淋巴細胞亞群分析采用流式細胞術方法。

2 結果

表1 他克莫司治療前后指標變化

2.2 安全性評價 他克莫司治療期間，共有6例患者出現不良反應，發生率為8.8%；其中血糖升高2例，腹瀉共2例，白細胞輕微下降1例，腎功能異常1例。患者的不良反應經過對癥處理或者或藥物減量后均可緩解，沒有因嚴重不良反應而停藥的患者。

2.3 他克莫司治療MG患者前后的AchR-Ab滴度變化 他克莫司治療的68例MG患者中，AchR-Ab滴度較治療前明顯降低(P<0.05)。見表2。

表2 他克莫司治療MG患者前后的AchR-Ab滴度變化

3 討論

目前，MG的藥物治療主要有膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、人免疫球蛋白等。膽堿酯酶抑制劑對免疫機制無調節作用，且具有耐藥性，不建議長期大量使用。但部分患者對激素治療依賴，在減量過程中肌無力容易復發，還有部分患者對激素治療并不敏感；最重要的是長期應用激素有很多副作用。硫唑嘌呤常與激素聯合應用，通過干擾T、B細胞增殖，起效較慢，還有骨髓抑制、肝損害等副作用。人免疫球蛋白治療費用較高、作用持續時間較短，一般只用于MG惡化時的速效救治[8]；環孢素、環磷酰胺亦存在一些副作用。這迫使臨床上對新型治療MG藥物的研究和探索。流行病學證據表明，MG患病率逐步增加，特別是在老年人群中[9]，故治療藥物的選擇需要考慮患者年齡、合并癥、肌無力嚴重程度及抗體狀態[10]。在我國，他克莫司治療MG并非為一線用藥，但在日本，他克莫司是MG免疫抑制治療的標準方案[11]。有研究表明他克莫司進入細胞后，與 FK-506結合蛋白12(FKBP12)結合，形成大分子復合物，降低神經鈣調相關酶的生物活性，阻止T細胞核中的免疫因子活化，降低IL-2水平的轉錄，從而影響T細胞的免疫調節作用[12]。

本研究發現單藥他克莫司治療MG的有效率為66.2%，不良反應經過對癥處理或藥物減量后均可緩解。故他克莫司的有效率較高，耐受性較好，但需密切關注血糖、消化道反應、血常規及腎功能的變化。

MG常見的致病抗體是AchR-Ab[14]，AchR-Ab在MG全身型及眼肌型中的陽性率分別約為80%、50%，臨床上檢測AchR-Ab是為了輔助診斷MG，并為MG臨床亞組分型提供依據；但其濃度與MG的病情嚴重程度、預后的關系并不明確，目前仍存在爭議[15]。有研究者對184例MG患者進行分析，發現AchR-ab濃度與Osserman分析有關系，隨著病情分級的增加，AchR-ab水平明顯遞增[16]，Aguirre等[17]也發現了類似的規律：癥狀重的患者，AchR-ab濃度也高。有研究者對67例MG患者免疫抑制劑或膽堿酯酶抑制劑治療后觀察，發現AchR-ab濃度與MGFA分型相關，在膽堿酯酶抑制劑治療組中并未發現類似的相關性[18]。美國一項研究監測66例AchR-ab陽性的MG患者免疫治療后的AchR-ab濃度，發現濃度下降者，MG癥狀同時改善，陽性預測值可達54.8%[19]。最新日本研究學者提出來“AChR-Ab降低率”的概念，并提出它有助于預測MG患者治療后1年的預后和轉歸[20]。本研究結果說明MG癥狀的改變與AchR-Ab滴度并沒有明顯相關性，當然本試驗樣本量較小，還需要前瞻性、大樣本、多臨床中心的進一步證實。

總之，在MG患者的治療中，單獨選用他克莫司治療，有效率較高，且不良反應較少，為治療方案選擇首先的患者提供了新思路；同時他克莫司可以降低AChR-Ab水平，從分子學水平可能進一步解釋了他克莫司治療MG的機制，但需進一步的基礎研究證實。