低濃度羅哌卡因硬膜外阻滯對妊娠高血壓疾病患者內(nèi)皮素-1與一氧化氮水平的影響

田秀娟 楊恩亮 任熙 閆利榮 武莉芳 陳云飛 蘇心鏡

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy,HDCP)是高血壓疾病中一種特殊類型，為妊娠期特有的疾病，其發(fā)生率為5%～12%[1]。目前，HDCP仍是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒病死率增高的主要原因，其確切病因及病機目前尚未完全闡明，有些病因仍處于“學(xué)說”階段，能否確立并達成共識有待進一步研究證實。近年來的研究顯示，血管內(nèi)皮細胞損傷及功能失調(diào)在HDCP發(fā)病機制中起著重要作用，其中內(nèi)皮細胞釋放的一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素-1(ET-1)被認為是影響HDCP病理生理變化的重要因素[2，3]。近幾年來，為減少或避免HDCP患者在分娩中發(fā)生胎盤早剝、及產(chǎn)后大出血等嚴(yán)重妊娠結(jié)局，此類患者多選擇妊娠末期擇期剖宮產(chǎn)結(jié)束妊娠[4]。自2016年1月，筆者與婦產(chǎn)科、麻醉科、檢驗科有關(guān)人員合作，選擇臨床確診并住院治療且確定施行剖宮產(chǎn)手術(shù)的HDCP患者30例，于術(shù)前2～3 d行低濃度羅哌卡因連續(xù)硬膜外阻滯，并觀察阻滯前后血漿ET-1和NO的變化，以期為低濃度羅哌卡因硬膜外阻滯治療HDCP 提供依據(jù),報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇符合HDCP診斷標(biāo)準(zhǔn)，且確定施行剖宮產(chǎn)手術(shù)的患者60例，按住院順序隨機分為觀察組與對照組，每組30 例。觀察組在對癥治療的同時行低濃度羅哌卡因連續(xù)硬膜外阻滯，對照組僅行對癥治療。觀察組年齡26～38歲，平均(31.3±4.1)歲；孕周34～38周，平均(36.5±1.6)周；其中第一胎26例，第二胎4例；對照組年齡25～36歲,平均(30.7±4.7)歲;孕周34～37周,平均(35.9±1.8)周；其中第一胎27例，第二胎3例。2組患者均為單胎妊娠、年齡及孕周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。產(chǎn)婦均無凝血異常，血小板檢測正常，無明顯心、肺、腦等系統(tǒng)疾患。本研究實施前已經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(倫理審查批準(zhǔn)號：BFXYEF-LL-2016-002)，參與治療患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 對照組:患者于術(shù)前2～3 d施行連續(xù)硬膜外阻滯。阻滯前常規(guī)監(jiān)測血壓、心率、心電及血氧飽和度(SpO2)水平。開放上肢靜脈補液，快速輸入乳酸鈉林格液(河北天成藥業(yè)股份有限公司)300～500 ml。操作時產(chǎn)婦媽左側(cè)臥位，選取L2～3椎間隙進行穿刺，成功后，置入硬膜外導(dǎo)管(3～4 cm)，取平臥位，回抽無血、無腦脊液，注入0.3%甲磺酸羅哌卡因 6 ml，4 h后無不良反應(yīng)接鎮(zhèn)痛泵(1.192%甲磺酸羅哌卡因，山東瑞陽制藥有限公司)12 ml，加0.9%氯化鈉溶液至100 ml，2 ml/h)。

1.2.2 觀察組:觀察組患者硬膜外阻滯時間38～71 h, 平均(50.7±7.6)h。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 檢測項目：2組患者均檢測ET-1和NO。

1.3.2 標(biāo)本采集時間：觀察組患者于施行硬膜外阻滯前及鎮(zhèn)痛泵藥液用盡后采集標(biāo)本；對照組患者于術(shù)前3 d采集標(biāo)本，距第1次采集標(biāo)本后約50 h再第2次采集標(biāo)本。

1.3.3 標(biāo)本采集方法

1.3.3.1 ET-1標(biāo)本采集方法:取肘靜脈血2 ml，抗凝(EDTA二鈉)后3 000 min/min離心10 min，取上層血漿裝于Ep試管中，-70℃以下保存。用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定，試劑盒由北京尚栢生物試劑公司提供，由專業(yè)人員嚴(yán)格按照操作程序進行操作。

1.3.3.2 NO標(biāo)本采集方法：取肘靜脈血5 ml，待血液標(biāo)本自然凝固后立即離心(2 500～3 000 min/min，離心10 min)，取上層血清裝于Ep試管中，-70℃低溫冰箱保存，用放射免疫法測定。試劑盒由北京科美東雅生物技術(shù)有限公司提供，由專業(yè)人員嚴(yán)格按照操作程序進行操作。

1.4 血壓及新生兒Apgar評分的監(jiān)測 2組患者均按HDCP護理常規(guī)監(jiān)測血壓，其中入院時的血壓及術(shù)前最后一次血壓作為2組患者血壓變化的對照值。2組患者手術(shù)中，當(dāng)胎兒娩出后1、5、10 min，分別進行新生兒Apgar評分并記錄。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血漿ET-1與NO濃度比較 觀察組患者硬膜外阻滯前血漿ET-1、NO濃度與對照組患者第一次阻滯時比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組阻滯后血漿ET-1、NO濃度，阻滯后與阻滯前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組第二次阻滯時血漿ET-1濃度比較明顯降低，NO水平比較明顯提高且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組第2次ET-1、NO濃度與第1次比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者血漿ET-1濃度與NO濃度變化比較

2.2 2組患者入院時及手術(shù)前血壓比較 觀察組患者入院時收縮壓與術(shù)前與入院時比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組術(shù)前收縮壓與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組術(shù)前舒張壓與入院時比較，以及與對照組術(shù)前比較雖有降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者入院時與術(shù)前血壓變化比較

2.3 2組患者新生兒Apgar評分比較 觀察組各時段新生兒Apgar評分雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者新生兒Apgar評分比較 n=30，分，

3 討論

HDCP是妊娠與血壓升高并存的一組疾病如治療不當(dāng)，甚至危及母嬰的生命安全[5]。有關(guān)資料顯示，HDCP占妊娠相關(guān)死亡總數(shù)的10%～20%，是孕婦妊娠期死亡的第二大原因，同時也是圍生期嬰兒死亡的主要原因之一[6]。HDCP的發(fā)病病理基礎(chǔ)主要包括肝腎損傷、凝血異常、血管內(nèi)皮廣泛損傷導(dǎo)致功能失調(diào)等[7]，其中血管內(nèi)皮細胞損傷及功能失調(diào)在HDCP發(fā)病機制中起著重要作用。

當(dāng)血管內(nèi)皮損傷時，血管內(nèi)皮源性舒張因子(EDRF)、NO、血管舒張因子前列腺素(PGI2)分泌減少，血管內(nèi)皮收縮因子血栓素A2(TXI2)產(chǎn)生增加，導(dǎo)致收縮因子和舒張因子比例失調(diào)，致使血壓升高等一系列病理變化[8]。近年來，諸多的研究證據(jù)表明，內(nèi)皮細胞釋放的NO被認為是影響HDCP病理生理變化的中心環(huán)節(jié)[9]。NO是一種活性很強的氣體，其在體內(nèi)具有廣泛的生理作用，兼有第二信使和神經(jīng)遞質(zhì)的作用，同時又是一種效應(yīng)分子，具有強力的血管舒張作用，可減低血壓、防止白細胞黏附于血管壁及抑制血管增生、松弛血管平滑肌、抑制氧源性自由基產(chǎn)生、抑制血小板聚集，同時介導(dǎo)細胞毒效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)，參與自主神經(jīng)調(diào)節(jié)等作用[10]。以往的研究證實妊娠高血壓疾病患者血漿中NO水平較正常明顯下降，而且隨疾病嚴(yán)重程度的增加，NO水平下降越為顯著。妊高癥患者NO水平降低，可能是患者血管內(nèi)皮細胞受損，同時伴有缺血缺氧狀態(tài)，使酶的活性受到抑制，NO合成減少，從而導(dǎo)致釋放至外周血中NO濃度降低[11]。NO水平的降低可使子宮、胎盤免疫功能失調(diào)、缺血及缺氧，進而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞功能紊亂，血管張力調(diào)節(jié)失衡，胎盤循環(huán)系統(tǒng)NO釋放減少，若得不到有效治療或控制，其病情將會進一步加重[12，13]。

生理狀態(tài)下孕婦ET-1和NO的適量釋放對胎盤血液循環(huán)的調(diào)節(jié)起重要作用[14]。ET-1升高和NO產(chǎn)生減少，二者之間存在負反饋關(guān)系的失衡在妊娠高血壓疾病發(fā)病機制中起重要作用。國內(nèi)外有關(guān)研究證實，當(dāng)妊娠高血壓疾病患者NO的合成減少，ET-1合成增加時，可促進血管痙攣，導(dǎo)致血壓顯著增高，并增加了產(chǎn)婦和胎兒發(fā)生意外的概率[15，16]。當(dāng)給予低濃度羅哌卡因連續(xù)硬膜外阻滯后，由于交感神經(jīng)得到不同程度的阻滯，血壓也會得到降低。由于羅哌卡因濃度較低，其降低的程度相對平穩(wěn)。分娩時使用羅哌卡因作為產(chǎn)科麻醉或鎮(zhèn)痛已有充分的實驗報告，未見任何毒副作用[17-19]。

當(dāng)實施手術(shù)時無需再行麻醉操作，術(shù)后保留導(dǎo)管可行術(shù)后鎮(zhèn)痛。由于連續(xù)硬膜外阻滯對產(chǎn)婦和胎兒的不良反應(yīng)較少，目前已廣泛應(yīng)用于HDCP產(chǎn)婦的分娩鎮(zhèn)痛和剖宮產(chǎn)術(shù)。為保障安全，本研究的硬膜外阻滯均由專業(yè)麻醉醫(yī)生嚴(yán)格按照無菌技術(shù)進行操作。穿刺成功置入導(dǎo)管后必須進行反復(fù)回吸，確認無血液或腦脊液回流，再注入試驗劑量，4 h后無不良反應(yīng)后接鎮(zhèn)痛泵。治療期間，由專職護理人員進行全程觀察和隨訪，本組病例均未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

本組采用低濃度羅哌卡因連續(xù)硬膜外阻滯后血漿血漿ET-1濃度明顯降低，NO濃度顯著增高，與阻滯前和對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組硬膜外阻滯后的血壓較入院時的血壓及對照組同時段的血壓比較顯著降低，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。本課題上述研究結(jié)果可為連續(xù)硬膜外阻滯輔助治療HDCP提供了依據(jù)。