米安色林藥理學機制及臨床應用研究進展

郭放 姚遠 易正輝

米安色林于1966年合成，剛開始的資料并沒有顯示其可能的抗抑郁作用，但隨后的臨床藥理學研究表明它是一種有效的抗抑郁藥，并且與三環類抗抑郁藥相比，有更少的抗膽堿能作用和心臟毒性[1]，米安色林和米氮平一樣，同屬NE能及特異性5-HT受體拮抗劑(NaSSA)類抗抑郁藥物，通過阻斷去甲腎上腺素α2自受體和異受體，選擇性阻斷5-HT2型受體和5-HT3型受體，同時阻斷H1受體來發揮其抗抑郁、抗焦慮、促睡眠的作用，不過與米氮平不同，米安色林還具有強效的α1受體拮抗作用，α1受體拮抗作用聯合H1受體拮抗作用，有效阻斷腦內喚醒系統，鎮靜作用更為明顯[2]。國外有關米氮平的臨床研究較多，而米安色林研究較少，國內近年來有關米安色林的研究日益增多，因此本文對米安色林的藥理作用機制及臨床研究進行綜述。

1 藥理學機制

圖1 米安色林化學結構

鹽酸米安色林的分子量為300.08。米安色林為NE能及特異性5-HT受體拮抗劑(NaSSA),能阻斷去甲腎上腺素α2自受體和異受體，增加NE和5-HT在突觸間隙的濃度，起到抗抑郁、抗焦慮、促進睡眠作用，并能選擇性阻斷5-HT2型受體和5-HT3型受體，減少性功能障礙和惡心嘔吐的副作用，同時阻斷H1受體，具有鎮靜作用。但其并不能抑制去甲腎上腺素的再攝取。米安色林有左旋和右旋兩種對映體，其都有藥理活性，但兩種對映體的抗抑郁活性都比消旋體低，因而臨床使用的是消旋體。米安色林口服吸收后2 h在體內達到峰值(Cmax)，主要分布于腦、心、肝等器官，血漿的半衰期為(9.6±2.1)h，清除半衰期為(16.1±6.8)h[3]。米安色林生物利用度較低，約為30%，有首過效應。血漿蛋白結合率96%，口服6 d達穩態血濃度，治療血濃度為25～70 ng/ml[4]。95%的米安色林經肝臟代謝，途徑為去甲基、8-羥化和N-氧化，最后由腎臟排出。其中，去甲基代謝物對突觸前α受體的拮抗比米安色林稍弱；而對5-HT再攝取的抑制比米安色林稍強，但比丙咪嗪弱得多。8-羥化代謝物對5-HT和NE的攝取均無抑制作用，但對突觸前α受體的拮抗能力與米安色林相同。N-氧化代謝物則無藥理活性[1]。Shami等[5]研究顯示，米安色林的體內代謝和年齡有很大關系。給年輕人和老年人標準劑量的藥物，在穩定狀態下會達到不同的血漿濃度，這主要體現在藥物的清除差異上。老年受試者的藥物穩態濃度是年輕患者的2倍，相對較高的血漿濃度和老年患者的藥物半衰期延長可能會導致過度和長期的鎮靜效果[5]。

2 臨床研究

2.1 與其他抗抑郁藥的對照研究 米安色林與其他臨床常使用的抗抑郁藥的療效比較，所有研究都是前瞻性的隨機對照研究，研究時間均在4～12周內。見表1。

表1 米安色林與其他臨床常使用的抗抑郁藥的療效比較

在米氮平與米安色林的對照研究中，米氮平組給予米氮平治療，起始劑量為15 mg/d，2周內加至30 mg/d[6-9]。米安色林組給予米安色林治療，起始劑量為15 mg/d，2周內加至60 mg/d，治療期間禁止使用其他抗抑郁藥物。2種藥物治療后HAMD評分下降均有顯著性，組間漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分差異無顯著性，總體療效與不良反應沒有顯著差異，不良反應多見于治療初期，程度較輕，一般不需特殊處理，隨著治療進展而減輕或消失。

米安色林也與五羥色胺再攝限抑制劑(SSRI)類藥物進行了比較，包括西酞普蘭，草酸艾司西酞普蘭，氟西汀，舍曲林。研究中使用的藥物劑量如下。

草酸艾司西酞普蘭：草酸艾司西酞普蘭組開始劑量5 mg/d，晨服， 2周內加至10～15 mg/d，平均(11.6±2.2)mg/d。米安色林開始劑量15 mg/d，睡前服，2周內加至30～60 mg/d，平均劑量(38.4±10.2)mg/d，研究期間不合用其他抗抑郁藥[10]。

氟西汀：氟西汀組給予氟西汀治療，起始劑量20 mg，每早頓服，根據病情在2周內可加至60 mg，米安色林組給予米安色林治療，起始劑量30 mg，每晚頓服，根據病情在2周內可加至90 mg/晚[13]。

舍曲林：舍曲林組給予舍曲林口服，起始劑量25 mg/d，2周后加至50～100 mg/d，一直服用到觀察結束；米安色林組給予米安色林口服，起始劑量15 mg/d，2周后增至30～45 mg/d，一直維持到治療結束[14]。

總體來說這四種藥物的療效與米安色林無顯著差異，草酸艾斯西酞普蘭顯效快于米安色林，不良反應較少[10]，而米安色林起效快于西酞普蘭，氟西汀和舍曲林[11-14]。前2周西酞普蘭組TESS評分高于米安色林組，4周與8周末低于米安色林組。不良反應的發生均較少且輕微，不需特殊處理，但在與舍曲林的對照研究中發現米安色林組有1例患者白細胞減少，經常規對癥處理后好轉不明顯。

在與文拉法辛的對照試驗中，文拉法辛使用劑量75～225 mg/d，平均(163.65±16.42)mg/d；米安色林使用劑量15～90 mg/d，平均(45.1±7.12)mg/d。與文拉法辛相比，二者的臨床療效無統計學差異[15]，文拉法辛顯效快于米安色林，臨床不良反應少。

米安色林與米那普倫、阿米替林、多慮平、丙咪嗪的臨床療效沒有顯著差異[16-20]。同時米安色林起效快于多慮平與丙咪嗪，在治療第1周就起效，而米安色林的不良反應發生率均低于4種藥物。研究中使用的藥物劑量如下：

1.4統計學分析采用SPSS18.0進行統計分析,計量資料以(±s)表示,t檢驗,計數資料用n(%)表示,χ2檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

米那普倫：米那普倫組給予12.5～50 mg，2次/d，米安色林組給予30～60 mg米安色林治療，1次/d[16]。

阿米替林：阿米替林組劑量75～200 mg/d，米安色林組劑量30～90 mg/d[17]。

多慮平：多慮平組劑量25 mg/片，初始劑量25 mg，2次/d或3次/d口服，最大劑量250 mg/d。米安色林組起始劑量為30 mg/d，以后根據病情調整劑量，最大劑量90 mg/d[19]。

丙咪嗪：丙咪嗪初始劑量為25 mg/次，2次/d或3次/d口服，最大劑量250 mg/d，米安色林后初始劑量為30 mg/d，以后根據病情調整劑量，最大劑量90 mg/d[20]。

另一項與丙咪嗪的對照試驗還指出米安色林對患者社會功能的改善優于丙咪嗪，能讓患者更好地回歸社會[21]。這種對社會功能的改善和對癥狀的改善不一致，用藥第10個月后趨于穩定[22]。

2.2 米安色林與其他藥物的聯合使用 在治療精神病性抑郁癥患者的研究中，2組均口服利培酮，對照組聯合阿米替林，結果發現兩種用藥方式療效相當，差異無統計學意義(P>0.05)，米安色林組顯效更快，不良反應發生率更低，且在改善軀體化與焦慮癥狀效果上優于阿米替林，但阿米替林改善睡眠障礙效果更顯著[23]。產生這一結果的原因可是與米安色林具有抗焦慮作用，而鎮靜作用較弱，提示米安色林聯合利培酮治療能在早期能有效緩解患者的焦慮癥狀，從而提高其治療依從性。因為米安色林與神經阻滯藥合用會增加錐體外系反應，合并利培酮的劑量不宜偏大。

在治療偏頭痛的研究中，對照組單用氟桂利嗪，研究組加用米安色林，研究組總有效率均高于對照組，且漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分和漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分均低于治療前和對照組，差異有統計學意義(P<0.05)[24-27]。氟桂利嗪聯合米安色林能改善患者的焦慮，抑郁癥狀和睡眠狀況進而改善偏頭痛癥狀，療效顯著且安全性高。其原因可能在于氟桂利嗪能通過血腦屏障，在中樞中發揮鈣離子阻滯劑的效果，阻斷平滑肌動作電位，進而糾正缺血缺氧狀態，產生止痛效果；米安色林在發揮抗抑郁藥作用之外，還可以降低患者對感覺刺激的敏感性。

在治療腸易激綜合征的研究中，對照組35例單用馬來酸曲美布汀100 mg，3次/d，餐前30 min左右服用，治療組35例加用米安色林30 mg口服，1次/晚，研究期間2組患者均停用其他藥物。治療組的消化道癥狀，焦慮抑郁癥狀改善的總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)[28]。2組的不良反應發生率較低，差異無統計學意義(P>0.05)，對照組有3例患者出現腹瀉，治療組有4例患者出現嗜睡，輕度頭暈，2例患者出現腹瀉，這些不良反應均在1周后均消失，不影響治療。

一項聯用米安色林和小劑量舒必利治療抑郁癥的研究中，對照組單用米安色林，研究組聯用米安色林與舒必利，2組在8周研究期間均不使用其他藥物。研究結果發現與單用米安色林相比，聯用兩種藥物的療效顯著增高，不良反應和單用相當，2組均未出現血象及肝腎功能明顯異常，惡心與嘔吐發生較少[29]。同時聯用兩種藥物的嗜睡與頭暈的不良反應有所減少，這一結果可能與這兩種藥物通過不同的受體發揮抗抑郁作用有關。

2.3 米安色林在特殊人群中的使用 一項治療男性抑郁癥伴性功能障礙患者的研究中使用了米安色林，與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類藥物進行對照試驗，包括帕羅西汀，氟西汀，西酞普蘭，舍曲林，氟伏沙明。結果顯示2組抑郁癥狀明顯改善，療效無顯著差異，但米安色林治療組的勃起功能指數國際自評問卷(IIEF)評分顯著高于SSRI治療組，表明米安色林能更好地改善抑郁癥患者的性功能障礙，這與它能阻斷5-HT2受體有關[30]。另一項臨床研究認為，使用低劑量的米安色林作為SSRIs的附加治療，可以干預并抑制SSRIs引起的性功能障礙，且耐受性良好[31]。

在米安色林與氯丙咪嗪治療強迫癥的臨床對照實驗中，米安色林組在4、8周末的YALE-BROWN評分低于氯丙咪嗪組，至研究結束的第12周末兩種藥物的療效差異無統計學意義，表明米安色林與氯丙咪嗪治療強迫癥的療效相當，而米安色林起效更快[32]。有病例報告發現，使用氟伏沙明治療強迫癥患者可發生靜坐不能，這一不良反應在改用小劑量米安色林后得到改善，同時沒有發現強迫癥癥狀的加重[33]。

在一項治療伴有焦慮癥狀的抑郁癥患者的臨床對照試驗中，分別給予2組患者米安色林與氟西汀，發現第2、4周末米安色林組HAMD評分低于氟西汀組，第1、2.4周末米安色林組HAMA評分低于氟西汀組[34]。該文獻認為米安色林療效較好，起效更快，有更強的鎮靜與抗焦慮作用，不良反應與氟西汀無統計學差異。有關治療類風濕關節炎伴焦慮抑郁患者的研究發現，接受傳統改善病情的抗風濕藥物與舍曲林或米安色林聯合治療的患者健康評定量表(HAQ)評分最低，能更好地改善患者的社會功能[35]。也有比較米安色林與阿普唑侖治療焦慮癥療效及不良反應的研究表明，米安色林組治療有效率為77%，阿普唑侖組為71%，差異無統計學意義，米安色林與阿普唑侖均無嚴重不良反應，但米安色林較阿普唑侖服用更為方便[36]。

在治療產后抑郁癥的臨床研究中，米安色林合并認知治療可以顯著降低HAMD評分，并改善患者的社會功能，如人際關系敏感、敵對等[37]。一篇關于乳腺癌女性抑郁癥藥物治療的綜述認為，與安慰劑相比，米安色林顯著改善了抑郁癥狀和生活質量，而三環類抗抑郁藥地昔帕明和SSRI帕羅西汀對抑郁癥無顯著影響[38]。一項為期6周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在55名患有乳腺癌(Ⅰ期或Ⅱ期且無已知轉移)的抑郁女性中研究了米安色林的療效和安全性，結果表明在治療28 d和42 d后，漢密爾頓抑郁量表評分從基線下降和反應者數量的下降上具有顯著統計學差異，說明米安色林治療顯著改善了癌癥患者的抑郁癥狀，并且耐受性良好[39]。對73名患有癌癥的女性抑郁癥患者進行的隨機對照試驗評估了米安色林的療效和安全性，結果顯示，與安慰劑相比，米安色林在第7、21和28天漢密頓抑郁量表(HDRS)有顯著改善，在第7天和第28天ZUNG氏抑郁自評量表(ZSRDS)有顯著改善，在第7、14、21和28天臨床療效總評量表(CGI-S)有顯著改善，表明米安色林在降低抑郁癥的嚴重程度和持續時間方面優于安慰劑，尤其是在晚期癌癥患者中[40]。

有隨機雙盲研究比較了西酞普蘭和米安色林對336名患有或不患有癡呆癥的老年抑郁癥患者的療效和耐受性，與沒有癡呆癥的患者相比，癡呆癥患者的 蒙哥馬利抑郁評定量表(MADRS)總分下降幅度較小，兩種治療均耐受良好，不良事件發生率相對較低[41]。使用米安色林更容易出現疲勞和嗜睡，而使用西酞普蘭更容易導致失眠。一項病例報告表明，米安色林可以顯著改善阿爾茨海默癥患者的重度抑郁癥，在治療過程中研究者沒有發現體位性低血壓、嗜睡和頭暈等相關不良反應[42]。

在米安色林與帕羅西汀治療抑郁癥的對照研究發現，米安色林組和帕羅西汀組HAMD-24睡眠因子評分差異有統計學意義，2組的不良反應發生率無差異，提示2組安全性相當，米安色林可以更好地改善抑郁癥患者的失眠癥狀[43]。在腦卒中后抑郁的患者中，米安色林對失眠癥狀的恢復有一定的促進作用[44]。在入睡困難為主的慢性失眠患者中，米安色林增加睡眠時間、改善睡眠質量的效果較艾司唑侖更好[45]。

一項關于成人難治性抑郁癥的研究發現，與繼續抗抑郁藥單藥治療相比，將目前的治療改用米安色林時，抗抑郁效果沒有明顯差異，但加用米安色林時，抑郁癥狀嚴重程度評分有所改善[46]。

在治療精神分裂癥的臨床研究中，有研究表明抗精神病藥聯合米氮平或米安色林對陰性癥狀表現出一定程度的療效，并且二者似乎都能增強神經認知功能，而相比之下，沒有明確的證據支持選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑對精神分裂癥的臨床療效[47]。該研究指出，米安色林或米氮平可以通過阻斷5-HT2A或5-HT2C受體增強前額葉兒茶酚胺活性從而增強前額葉皮質的活性，通過調控5-HT3受體增加乙酰膽堿的釋放，通過抑制α2受體增強去甲腎上腺素介導的對環境刺激的反應，最終改善患者的神經認知。有研究發現，米安色林合并抗精神病藥改善精神分裂癥陰性癥狀的效果優于單用抗精神病藥[48]。

較高劑量的米安色林(30～90 mg/d)主要用于治療重度抑郁癥，近年來，有人提出米安色林的5-HT2A受體拮抗作用在低劑量(15 mg/d)時占優勢，有助于發揮其抗靜坐不能的特性。在一項雙盲研究中，米安色林被證明對抗精神病藥引起的慢性靜坐不能治療有效[49]。另一項開放性研究中，16名出現第一代抗精神病藥誘導的靜坐不能的患者接受了低劑量米安色林(15 mg/d)的治療[50]。在治療的第3天，14名患者檢測到有益的效果，主要包括內部不安的主觀感覺消失，特征性靜坐不能的運動顯著減少，其不良反應是輕微一過性的鎮靜和體位性低血壓。

2.4 米安色林治療的成本效益研究 天津市安寧醫院研究了5種抗抑郁藥的成本效果與經濟效應[51]，將128例門診患者隨機分為5組，分別給予帕羅西汀，文拉法辛，西酞普蘭，米氮平和米安色林。研究結果表明米安色林與其他藥物相比單位效果所花成本最低，成本效應關系最好，但是可能引起視物模糊，這一不良反應在其他藥物中沒有發現。

2.5 藥物相互作用 米安色林能夠加重乙醇對中樞的抑制作用，所以在使用米安色林期間，應該注意禁酒。同時，米安色林不應與單胺氧化酶一起服用，在停用單胺氧化酶抑制劑之后，2周內禁止服用米安色林，否則過量的去甲腎上腺素和5-羥色胺無法及時代謝，會有過度的興奮作用。米安色林的N-去甲基化主要由CYP1A2酶和CYP3A4酶催化，因此，具有CYP3A4酶誘導作用的藥物，如卡馬西平、苯妥英鈉等，有可能促進米安色林的代謝，從而降低其血藥濃度，削弱米安色林的作用。一項關于CYP2D6酶抑制劑硫利達嗪和米安色林相互作用的研究表示，硫利達嗪顯著增加了S(+)-米安色林的血漿濃度，但不增加R(-)米安色林的血漿濃度，硫利達嗪還顯著增加了S-去甲基米安色林和R-去甲基米安色林的血漿濃度[52]。另一項研究表示，S(+)-米安色林和曲唑酮的穩態血漿濃度存在正相關，表明這兩種藥物的代謝能力相互關聯，即CYP2D6酶同時參與S(+)-米安色林和曲唑酮的代謝[53]。中樞神經抑制劑，如巴比妥酸衍生物等，有可能增強藥物相互作用，但作用機制不明。米安色林與降壓藥如可樂定、甲基多巴、胍乙啶或普萘洛爾等沒有明顯相互作用，但建議同時服用兩種藥物的患者檢測血壓[54]。

2.6 安全性 與三環類抗抑郁藥相比，米安色林表現出較少的抗膽堿能不良反應[55]。與阿米替林的開放、雙盲研究對比，Ghose等[56]發現，患者在阿米替林治療期間唾液分泌量減少，而在米安色林治療期間唾液分泌量反而有所增加，但并不是所有的試驗都表明米安色林會導致唾液分泌量增加。

相對于三環類抗抑郁藥的心臟毒副作用，米安色林沒有明顯的心臟毒性。在一項性別分層雙盲、隨機對照試驗中，對18名健康的年輕志愿者進行了米安色林與阿米替林和安慰劑的比較，從第1天開始藥量逐漸增加，到第6天開始阿米替林維持劑量150 mg/d，米安色林維持劑量60 mg/d,分別治療8 d后結果顯示，阿米替林組的心率有顯著增加。測定收縮時間間期(STI)，發現阿米替林組的排血前時期(PEP)和PEP/LVET(LVET為左心室排血時間)的數值都比米安色林組高，說明治療劑量的三環類抗抑郁藥可能產生有害的心臟毒性，而米安色林幾乎沒有心臟毒性[57]。

在一項活體動物實驗中研究發現，米安色林對大腦單胺攝取沒有影響[1]。在12例雙盲研究中也獲得了類似的結果，其中接受阿米替林治療6例，接受米安色林治療6例；用阿米替林治療的患者酪胺敏感性下降了3～10倍，但用米安色林沒有觀察到明顯的變化；說明在人類中，治療劑量的米安色林對周圍去甲腎上腺素攝取沒有影響[5]。

Crome等[58]對于過量服用抗抑郁藥的研究發現，米安色林的致命毒性指數(FTI)為5.6，明顯低于三環類抗抑郁藥物，如阿米替林(FTI為46.5)、丙咪嗪(FTI為28.4)。單獨過量服用米安色林而中毒的有54例，其中意識正常22例，嗜睡21例，淺昏迷3例，血壓增高9例，血壓降低1例，竇性心動過速4例，心動過緩2例，頭暈1例，嘔吐4例，瞳孔縮小或擴大各1例。同時阿米替林中毒485例，其中昏迷164例,抽搐62例，心臟并發癥141例(停搏的12例)，死亡16例[1]。可以看出，過量服用米安色林的安全性藥要高于三環類抗抑郁藥。

米安色林的不良反應主要有失眠、口干以及焦慮、便秘等，偶爾還會出現造血功能障礙(如粒細胞缺乏癥、血小板減少癥等[60])、躁狂、肝損害等，能夠加劇乙醇對于中樞的抑制作用，應用期間應注意禁酒[61]。

米安色林是一種新型的多重作用的抗抑郁藥。它能增強去甲腎上腺素能和5-羥色胺的神經傳遞。與三環類抗抑郁藥相比，米安色林的抗膽堿能作用、心臟毒性更小，對大腦單胺攝取沒有影響，過量服用的致死性小。但其偶爾會出現造血功能障礙、躁狂、肝損害等不良反應，并且能夠加劇乙醇對于中樞的抑制作用。米安色林與SSRI類藥物、文拉法辛、阿米替林、米那普侖、多慮平、丙咪嗪等藥物療效相當。米安色林能夠較好地改善男性抑郁癥患者的性功能障礙，與氯丙咪嗪相比，治療強迫癥的療效相當，且米安色林起效更快；與氟西汀相比有更好的抗焦慮效果；與帕羅西汀相比，對產后抑郁、失眠也有較好的治療效果；米安色林對精神分裂癥的陰性癥狀有一定程度的療效，并能增強精神分裂癥患者的神經認知功能，同時，米安色林對抗精神病藥引起的慢性靜坐不能治療也有一定效果。與帕羅西汀、文拉法辛、西酞普蘭、米氮平相比，米安色林單位效果所花成本最低，對患者來說更為經濟適用。綜上所述，米安色林是一種全面而有效的抗抑郁、抗焦慮、促進睡眠的藥物。