視網膜的甜蜜危機

王愛紅

解放軍第306醫院內分泌科

視網膜的甜蜜危機

王愛紅

解放軍第306醫院內分泌科

Glycemia Crisis on Retina

王愛紅 博士，副主任醫師，副教授，碩士研究生導師；曾在澳大利亞悉尼大學阿爾弗萊德王子醫院糖尿病中心作訪問學者；北京內分泌學會青年委員，中國生物醫學工程學會血液療法與工程分會委員，北京糖尿病防治協會秘書；長期從事糖尿病及其慢性并發癥的臨床及科研工作，發表論文50余篇，獲軍隊醫療成果二等獎2項，軍隊醫療成果三等獎2項，目前承擔全軍高新技術課題、首都特色應用研究課題及中華醫學會專項基金各1項。

糖尿病視網膜病變(Diabetic Retinopathy, DR)是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，已成為致盲的主要眼疾。Howard Root 教授早在上個世紀30年代就預言:糖尿病眼部并發癥是常見的、痛苦的、未來注定將會成為具有挑戰性的問題之一[1]，隨著我國糖尿病發病率逐年增長,越來越多的人將會經受DR折磨。迄今為止，關于DR的發病機制存在許多假說。以下對DR的發病機制、危險因素進行介紹。

糖尿病是如何損傷視網膜的？

DR病變進展始于視網膜血管變化,主要病理改變為：毛細血管周細胞減少、內皮細胞增生及基底膜增厚導致了視網膜血管管腔狹窄，加上高血糖所導致的血流動力學改變，使得毛細血管阻塞，并最終導致毛細血管閉塞，閉塞的毛細血管失去灌注，進一步加劇了局部視網膜組織缺血缺氧，導致視網膜血管損傷、大量新生血管形成[2]。DR發病機制存在許多假說，如多元醇途徑的激活、蛋白質非酶糖基化、蛋白激酶C的活化、氧化應激等，以下分別簡述。

多元醇途徑(Polyol Pathway)的激活與DR的發生存在重要聯系。大量葡萄糖進入多元醇代謝通路，正常的糖代謝活動受阻，醛糖還原酶(Aldose Reductase，AR)活性增加，AR可以不可逆地將葡萄糖轉化為山梨醇，山梨醇在視網膜組織內積聚使細胞滲透壓升高，導致內皮細胞滲透性腫脹和代謝失衡。AR的激活也降低了內皮細胞產生的遲緩因子NO的活性，內皮依賴性血管舒張功能受損，血管張力改變。同時AR的激活消耗了大量NADPH，導致還原型谷胱甘肽含量減少，細胞氧化應激加劇。另外，多元醇途徑的中間代謝產物引發肌醇代謝異常，導致Na+-K+-ATP酶活性降低，細胞DNA合成受阻，內皮細胞增生失控[3,4]。

大量晚期糖基化終末產物（AGEs）在視網膜組織中積聚是導致DR發生的重要原因。細胞內AGEs以及中間產物直接改變靶組織蛋白質功能，如減少內皮細胞有絲分裂活動，改變內皮細胞功能；DR時毒性AGEs受體氧化應激系統活躍[5]，導致活性氧中間產物增加，二者的特異性結合還可以上調細胞VEGF水平；積聚于細胞內的AGEs增加了ICAM-l的表達，活化白細胞，白細胞釋放大量自由基直接損傷周細胞和內皮細胞，引起視網膜血流動力學改變[6]。

蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC) 是一族由多基因編碼的多肽類物質，高血糖作用于其信號傳導通路，激活二酯酰甘油。PKC作用可能機制：第一，PKC與視網膜血流動力學異常有關。目前認為PKC激活介導的視網膜血流減慢和血管收縮的機制之一,是增強內皮素-1的表達[7]。其次，PKC與細胞外基質蛋白(ECM)的變化有關，PKC通過增加膠原Ⅳ以及纖維連接蛋白的表達，導致血管基底膜增厚。再者，PKC通過活化多種細胞因子的表達如VEGF、PEDF等，調節血管內皮細胞增殖，促進新生血管形成；PKC參與轉化生長因子B的激活，使細胞外基質沉淀增加。DR時多種異常新生血管及細胞狀態均與PKC亞基關系密切，如PKC通過信號傳導下調下游信號，觸發周細胞凋亡[8]。另外，PKC還通過抑制Na+-K+-ATP酶活性，激活促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)、胞漿型磷脂酶A2(PLA2)參與DR的進展[9]。

上述DR發病機制中各通路均受到一個共同上游事件的激活，即氧化應激[10]。活性氧(ROS)的產生是氧化應激最直接的后果，大量ROS成分積聚于視網膜，對組織造成慢性損傷。正常情況下，體內存在的抗氧化物質主要有超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)及非酶類系統(維生素C/E，巰基化合物)等。病理狀態下，由于ROS生成與清除不平衡，抗氧化與促氧化失衡，導致ROS活動過度，進一步激活下游信號通路，破壞細胞內生物大分子，攻擊視網膜膜蛋白及細胞內酶系統。DR的發生過程是氧化應激與其它各損傷因素相互促進發展的過程。

DR致病因素繁多，目前還有細胞因子假說、炎癥假說等，雖然對于各種假說已有廣泛認識，但是其確切致病機制尚有待于進一步深入研究。

DR的危險因素有哪些？

血糖、血壓、血脂是視網膜病變發生的3個重要危險因素。

高血糖是糖尿病微血管并發癥發生和發展的重要危險因素，糖尿病發病機制的中心環節是高血糖癥及其引起組織缺氧發生的一系列改變。糖尿病患者的血糖水平、糖化血紅蛋白(HbA1c)濃度的水平與DR的發生有直接關系。有研究表明，空腹血糖≥11.1mmol/L較其≤7.0mmol/L的DR危險度增加了374倍［11］。

高血壓病是另一重要的DR危險因素，糖尿病及高血壓病均可造成血管內皮細胞的損傷，引起微循環障礙，兩者合并時視網膜受到雙重損害，高血壓對糖尿病微血管病變的發生和發展起促進作用，有研究表明，糖尿病合并高血壓的DR發生率較單純糖尿病顯著增高[12]。

DR患者血清中三酰甘油、總膽固醇、脂蛋白（α）及低密度脂蛋白均較單純糖尿病增高，而高密度脂蛋白較單純糖尿病降低，預示著上述因素的變化與DR發生有關，是其危險因素[13]。

尿微量白蛋白也是DR 發生的危險因素。Mattix等［14］報道尿白蛋白與尿肌酐比的異常與DR的發生和嚴重程度有關，DR的嚴重程度可隨尿微量白蛋白的增高而加重，尿白蛋白及尿肌酐比異常被認為是微血管內皮細胞功能異常的表現，并且會加速微血管的病變。

大量流行病學資料表明長病程為DR的危險因素之一，國內的研究顯示病程≤4年，DR患病率為22.78%；4～10年，患病率為42.47%；10年以上，患病率為65.28%[15]。隨著病程延長，DR患病率逐漸增高。

除此之外，遺傳因素[16]，不良的生活方式，如吸煙[17]、飲酒[18]與DR的發生發展亦有關。

預防視網膜病變要做哪些事？

規律的眼科檢查

規律的眼底檢查可以減緩DR的發生。1型糖尿病病人確診后最初3～5年內由眼科醫師做一個詳細而廣泛的眼科檢查，特別是對于青少年病人更為重要。而2型糖尿病病人則應該一旦確診為糖尿病就由眼科醫師進行系統的眼科檢查。1型和2型糖尿病病人如已經診斷存在DR者則應該每年進行1次眼底檢查，而一旦視網膜病變處于進展期則應該增加檢查的頻率。

控制危險因素

治療DR的根本是治療糖尿病，控制血糖在正常范圍。良好的血糖控制，可以幫助阻止視網膜病變發生，減緩增生期病變發生進程，特別應注意在糖尿病早期進行良好的血糖控制，對于DR的長久預后非常重要。HbA1c水平與DR的發生率密切相關，HbA1c每降低1%，DR的風險就會降低30%。在有糖尿病黃斑水腫的患者中應避免使用吡格列酮，有證據提示吡格列酮的使用可能增加糖尿病黃斑水腫發生率高達2.6倍[19]。

高血壓的危險性在于高血壓可導致大血管的病變，對微血管病變如視網膜病變及腎臟病變，也可以起到加速作用，還可加重黃斑水腫，增加分支或中央靜脈阻塞的幾率。血壓控制可以緩解視網膜病變的進展[20]，建議患者在家自行監測血壓水平。推薦血壓控制水平在各個指南中有所不同，UKPDS研究中強化降壓的目標是小于150/85mmHg，澳大利亞、英國、加拿大指南推薦血壓應控制在130/80 mmHg以下。腎素-血管緊張素系統抑制劑在DR中的應用是有意義的。1型糖尿病應用血管緊張素轉化酶抑制劑治療可以顯著的降低50%的DR進展。DIRECT 3個臨床試驗的整體結果顯示血管緊張素受體抑制劑對于DR的減少作用是顯著的[21]。

降低血脂水平可以降低DR的發生發展，建議在內科醫師管理下控制血脂。此外，早期進行炎癥干預治療、補充鎂離子、糾正葉酸和維生素B12缺乏也可以有效地預防DR的發生［22］。

對于DR，預防遠遠大于治療，針對病人的高血糖、貧血、高血壓、高脂血癥、吸煙等因素，需要進行嚴格的管理。加強糖尿病的一級、二級預防，可以防止糖尿病視網膜并發癥的發生、發展。

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