小細胞肺癌伴骨轉移的臨床特點及診療中的關鍵點

張 磊 鮑 軼 周建婭

·綜述與進展·

小細胞肺癌伴骨轉移的臨床特點及診療中的關鍵點

張 磊1,2鮑 軼2周建婭1

1.浙江大學醫學院附屬第一醫院呼吸內科，浙江杭州 310000；2.嘉興市第二醫院腫瘤內科，浙江嘉興 314000

肺癌是發病率及死亡率較高的惡性腫瘤，其中骨是非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）常見的轉移部位。隨著肺癌精準治療的廣泛應用，部分獲益患者生存期顯著延長。但臨床診療中對骨轉移仍存在重視度不夠，治療及評價過程中仍然存在一些難點，因此本文通過分析骨轉移相關預防和治療，及完善骨轉移治療后的評價體系，為今后開展高質量臨床試驗提供前期保障，有助于建立肺癌骨轉移治療的標準指南共識。

非小細胞肺癌；骨相關事件；病理性骨折；立體定向放療

肺癌是發病率及死亡率最高的惡性腫瘤，目前多采用手術、放療及化療作為常規治療手段[1]。根據細胞形態、生物學特征的不同將肺癌分為非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small-cell lung cancer，NSCLC），多數患者為NSCLC。隨著健康意識的加強，雖然部分早期NSCLC患者通過篩查被及時發現，獲得了根治性手術的機會，但是仍有較多的患者在確診時已經失去根治性治療的機會，或即使經過根治手術及術后輔助化療，仍易較早發生肺內、骨、腦及腎上腺等臟器轉移，導致預后不佳。骨是非小細胞肺癌最常見的轉移部位，特別是肺腺癌。根據文獻報道，肺癌骨轉移的發生率高達30%～40%左右，60%的肺癌首診時已發生骨轉移[2]，不過部分患者骨轉移較隱匿，生存期間未被發現，因此真正的比例高達或超過50%。骨轉移是肺癌患者預后不良的因素之一。

1 非小細胞肺癌骨轉移的臨床特點

NSCLC患者骨轉移可以發生在所有骨骼，最常見的部位為肋骨，其次為椎骨包括胸椎和腰椎，其原因可能與肺、肋間和椎靜脈間存在靜脈交通分支，而且與這些器官之間的距離較短有關[2]，部分骨轉移患者首次就診時可無骨相關癥狀，不過也有患者由于受累骨破壞明顯或腫瘤侵犯神經根，引起劇烈疼痛、病理性骨折或脊髓壓迫等癥狀，就診被確診肺癌，這些癥狀臨床命名為骨相關事件（skeletal-related events，SREs）。對于發生骨轉移的患者中位生存期通常不超過1年[3]，不過隨著精準靶向治療、免疫治療在NSCLC治療中的廣泛應用，部分獲益患者生存期顯著延長[1]，甚至超過5年，因此對于這部分獲得長期生存并伴骨轉移的患者，更加需要提高骨轉移臨床診療的重視度。

肺癌骨轉移的診斷通常通過對受累部位的影像學檢查或進一步穿刺活檢而明確。對于局晚期的NSCLC患者，在疾病進程中需要定期影像學篩查，早期發現骨轉移。肺腺癌是NSCLC中最主要的病理類型，近幾年肺腺癌驅動基因的研究較廣泛，其中表皮生長因子的突變是亞裔人群中最主要的突變基因，多見于非吸煙女性人群。有研究報道，表皮生長因子突變的肺腺癌分子亞型，骨轉移發生率最高，為53.8%，尤其是L858R突變人群骨轉移發生率高達60%以上，顯著高于無敏感突變人群的31.5%[4]。

2 肺癌骨轉移的分子生物學機制研究

肺癌骨轉移一直被認為是腫瘤晚期的表現，而最近的一項研究發現肺癌患者在發生骨轉移前骨密度已經發生改變[5]，提示肺癌患者遠處骨（骨髓）的微環境重塑可能發生在早期階段。循環系統中的循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）在轉移定居骨之前，原發癌巢中的腫瘤細胞已經提前發出信號，影響了遠處靶器官微環境，形成轉移前微環境（pre-metastatic niches，Pre-MN）。這些信號有來自腫瘤細胞分泌的蛋白及基因物質等如骨形成蛋白（bone-morphogenetic protein，BMP）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）和腫瘤細胞分泌的外泌體[6]，幫助遠處特定轉移靶器官細胞外基質（extracellular matrix，ECM）重建，使其微環境更加適宜轉移的腫瘤細胞定居和增殖。外泌體可先于CTCs出現于循環系統到達全身各處，參與腫瘤對靶器官的選擇和實現對靶器官微環境的改造，如外泌體可通過增加靶器官血管內皮細胞通透性、募集髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、增加靶器官趨化因子受體表達等多種途徑改造靶器官轉移前微環境，使其利于腫瘤細胞定植和增殖[7,8]。肺癌骨轉移前后微環境（metastatic niches，MN）對腫瘤的調控多集中在骨髓來源的免疫細胞，包括巨噬細胞、MDSCs的研究，最近中性粒細胞也逐漸被關注。骨微環境中包含了成骨細胞巢與其中的骨髓干細胞巢、血管巢等共同調控。骨髓成骨細胞由骨髓的間充質干細胞在各種調控因素調節下發展而來，是骨形成的主要功能細胞，而破骨細胞來源于髓系造血前體細胞，是唯一具有骨質破壞功能的多核細胞，其表面的（receptor activator of nuclear factor-kB，RANK）受成骨細胞提供的核因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-kB，RANK）配體及集落刺激因子調控[9]。成骨細胞和破骨細胞一起共同作用下參與骨代謝平衡，但是在轉移性腫瘤患者這種平衡被打破，而成骨細胞和破骨細胞受到轉移前和后骨髓微環境的改變，而易于腫瘤向骨轉移、局部溶骨破壞[10]。

骨由胞外基質、骨細胞、破骨細胞、成骨細胞骨髓間充質干細胞、鈣、礦物鹽和I型膠原纖維等構成，骨細胞是骨骼中最主要細胞，占骨的95%[11]。在正常情況下，成骨細胞對骨生成和破骨細胞骨降解之間保持著精準的平衡狀態，保持正常健康的骨結構。骨轉移發生時，轉移部位的這種平衡狀態破壞，導致局部骨結構異常。骨轉移破壞分為溶骨性破壞、成骨性破壞和混合性破壞三種類型。在腫瘤骨轉移微環境中的腫瘤細胞與骨基質間存在的交互作用，而核因子κB受體活化因子及其配體是其中被研究最為深入的導致溶骨破壞的信號通路。骨轉移微環境中介導破骨作用的細胞因子如白介素-11，甲狀旁腺激素相關蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）和1，25二羥維生素D3等，可使RANK-L與破骨細胞的前體上RANK受體結合，通過核因子-κB、NFATc1和JUN N-末端激酶信號通路激活誘導破骨細胞生成[12,13]。骨保護素通過與RANKL結合，阻止其與RANK受體結合，RANKL/OPG平衡是保持骨密度和骨骼完整性的重要決定因素[12]。在溶骨性破壞骨轉移患者中破骨細胞活躍，骨降解占主導，導致溶骨的發生。成骨性破壞是另外一種形式的骨破壞，可在包括肺癌和前列腺癌等多種實體腫瘤中發生，研究提示其發生也是腫瘤細胞與骨微環境中成骨細胞、破骨細胞及骨細胞相互作用后形成一個惡性循環，破壞的骨骼中形成多層排列紊亂的I型膠原蛋白纖維和大量礦物質沉積，最終發生成骨性破壞及受累骨的機械強度降低的結果[14,15]。

3 肺癌骨相關事件（skeletal-related events，SREs）的預防及治療

骨轉移相關事件包括受累骨疼痛、長骨病理性骨折、脊椎的壓縮性骨折伴或不伴截癱，高鈣血癥等。疼痛是骨轉移的常見癥狀。臨床上對發生肺癌骨轉移疼痛的患者通常采用靜脈使用雙磷酸鹽類的藥物進行治療。雙磷酸鹽的優勢是藥物與骨有高度的親和力，抑制由腫瘤引起破骨細胞過度激活導致的溶骨性病變，有效緩解骨性疼痛，而且還能減輕腫瘤引起的高鈣血癥及其他SREs[16]。研究顯示，骨轉移患者采用唑來膦酸治療后，與安慰劑相比SREs的發生率降低19%[17]。唑來膦酸的劑量推薦為4mg/次，每3～4周靜脈使用一次，治療可以維持12個月[18]。不過也有一些臨床研究提示，唑來膦酸可以通過激活γδT淋巴細胞，調動免疫系統殺傷腫瘤細胞[19]。γδT細胞作為重要的效應性T細胞，可分泌重要的殺傷腫瘤細胞的細胞因子，如γ-干擾素和白細胞介素-17A，從而具有較強的殺傷活性[20]。雙膦酸類藥物（如唑來膦酸）等可以在體外激活的γδT淋巴細胞中的一類Vδ2亞型細胞大量擴增，通過分泌細胞因子起到殺傷癌細胞的作用[19]。

地舒單抗（Denosumab）是另一種用于抑制骨破壞，減輕骨痛的新型研發生物制劑，它是RANK-L的全人源化單克隆IgG2抗體，通過阻斷RANK/L信號通路，抑制破骨細胞的形成而達到治療的目的[21]。2010年美國食品和藥品管理局批準了Denosumab單抗用于治療和減輕實體瘤引起的SREs，而后續的也有較多證據顯示Denosumab單抗在預防SREs中要優于唑來膦酸[21]。地舒單抗較唑來膦酸能顯著延緩首次SRE的發生，同時對比唑來膦酸顯著延長肺癌骨轉移患者的中位生存期[22]。國家藥品監督管理局近期批準了安加維?（地舒單抗注射液）用于預防實體瘤骨轉移及多發性骨髓瘤引起的骨相關事件，為更多的肺癌骨轉移患者帶來了選擇機會和生存獲益。

除了藥物，放射治療也常用于骨轉移疼痛的姑息治療，患者可以單個或多個部位進行照射。傳統方法放療4～6周后，近2/3的患者疼痛會有所減輕。立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）是單次給予腫瘤的放射劑量比常規放療高，但高劑量的放射線可以更加精準的靶向目標，最大限度地減少腫瘤周圍組織器官的輻射量，達到更精準治療腫瘤累及部位的一種放射治療方法。近幾年隨著SBRT技術的開展，該項技術已經廣泛用于惡性實體瘤的脊椎骨轉移、腦、肝及肺轉移等。傳統的SBRT的劑量采用8Gy，后續也有研究認為20～24Gy的劑量并未產生嚴重的不良反應，可以作為標準劑量[23]。荷蘭一項多中心前瞻性隨機臨床試驗中，入組386例脊柱轉移并伴有疼痛的患者，對比傳統放射治療劑量（1×8Gy）與立體定向放射治療劑量（1×20Gy），研究終點目標觀察疼痛減輕和生活質量的改善，該研究發現立體定向放療后可在治療1～2周內減輕疼痛，比傳統放療癥狀改善時間更快，當然快速疼痛減輕也會使患者阿片類止痛藥物的使用減少，有利于改善患者的生活質量[24]。

4 肺癌骨轉移治療后評價

肺癌骨轉移的治療全身治療包括化療、靶向藥物及近幾年用于臨床的針對PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑，局部治療包括傳統放療和SBRT，及針對SREs的護骨治療等。實體瘤的療效評價標準（RECIST 1.0）是通過測量腫瘤最大徑來獲得骨轉移灶的療效評價，但是這一評價體系對精確評估骨轉移灶存在困難，因此目前無法對骨轉移的治療后進行評估。基于RECIST評分對骨轉移評估的局限性，美國德克薩斯大學MD安德森腫瘤中心（The University of Texas MD Anderson cancer center，MDACC）提出了MDACC評價標準。MDACC標準也將病灶對治療后的反應劃分為4個標準類別，完全緩解、部分緩解、疾病進展和疾病穩定，同時也包括骨轉移的定量和定性評估。MDA評價完全緩解指在CT影像學上溶骨破壞病灶完全被成骨成分填充，正常骨密度的恢復，骨核素掃描提示異常示蹤劑攝取消失，磁共振成像信號正常；部分緩解指影像學檢查任一轉移灶的直徑縮小超過50%，在X線或CT表現出形成邊緣骨化物或部分骨化物填充溶骨區域；而疾病進展出現新的骨轉移灶或任一轉移灶的直徑增加超過25%[25]。不過在臨床實踐中對骨治療后的評價還是較為簡單，診斷報告缺乏針對轉移部位骨解剖的詳細描述。另外現有評價系統也沒有將疼痛、脊髓壓迫癥狀緩解等因素整合至評分系統。還有對骨痛的治療后疼痛緩解的評分也存在較大的主觀性，對于部分存在多處骨轉移的患者其疼痛評估無法細分轉移各處疼痛緩解的差異，從而難以避免的存在感覺偏差[26]。

5 肺癌骨轉移治療中需要進一步加強關注的問題

5.1 肺癌骨轉移診斷及時性和病理性骨折的預防

肺癌骨轉移患者的治療應注意疼痛控制及病理性骨折的早期預防，但是實際臨床工作中醫生往往更加關注腦、肝和腎上腺等重要臟器轉移的治療，而初次診斷未發現骨轉移，治療過程中也會忽視后續骨轉移的動態評估，特別是一些骨痛癥狀不明顯患者，會存在漏診或診斷不及時的現象。另外晚期無法手術的肺癌患者通常會在呼吸科或腫瘤內科進行治療，骨科醫生很少參與到患者的全程管理中來，臨床缺乏專門針對骨繼發轉移處理的多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）。對于肺癌骨轉移患者治療，特別是對需要預防性骨干預手術的預判是非常重要的。Arellano等[28]提出采用Mirels評分用于幫助骨科醫生決定哪些患者可以采用預防性固定來防止病理性骨折的發生。Mirels評分起初用于原發性骨腫瘤的患者的評估，現在對明確是長骨轉移的，先前無骨折史或放療史的患者也可以考慮采用 Mirels評分來進行預判。Mirels評分有四個評價標準（部位、疼痛程度、骨轉移性質、侵犯大?。┙o予分數為1～3，總和分數>8分提示在放療前進行預防性骨內部固定[27]。

5.2 雙磷酸鹽等藥物使用預防和治療SREs的不良反應

雙磷酸鹽的使用對緩解骨轉移的疼痛、減少SREs的發生具有重要作用。唑來膦酸是雙磷酸鹽中常用的藥物，該藥物長期使用可以產生腎毒性，因此需要在治療過程中嚴密監控腎臟功能，并根據肌酐清除率來決定用藥的間隔及劑量[21,28]。雙磷酸鹽還會引起相對不常見但非常嚴重的頜骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）的并發癥。對于BRONJ的診斷，2009年美國口腔與頜面外科醫師學會提出以下幾點標準：首先有雙磷酸鹽治療史，但顱面部未接受過放療且無惡性腫瘤頜骨轉移，頜面部出現死骨暴露時間持續8周以上[30]。診斷可通過CT掃描及MRI的方法進行明確，但需要與下頜骨溶骨破壞轉移鑒別。BRONJ發生的原因可能是與頜骨位于血供的末端，特別是下頜骨，不容易形成側支循環且缺乏軟組織。對于存在牙齒基礎病或使用雙磷酸鹽超過6個月以上的患者發生BRONJ的風險加大。地舒單抗對腎功能異常的骨轉移患者可以不用改變劑量，不過地舒單抗也有發生BRONJ的風險[29,30]。

6 總結和展望

隨著晚期非小細胞肺癌患者預后的改善，骨轉移相關癥狀的治療需要更加重視。在肺癌MDT的討論中，盡早讓骨科醫師參與至骨轉移患者的全程管理中來，最大限度地避免病理性骨折及截癱的發生。后續進一步通過臨床試驗區分不同類型的骨轉移患者使用骨保護藥物的時間及尋找更加安全有效的藥物。通過基于腫瘤影像學及癥狀改善的綜合評價體系的完善，為今后開展高質量臨床試驗提供前期保障，有助于建立肺癌骨轉移治療的標準指南共識。

[1] Reck M，Rabe KF. Precision diagnosis and treatment for advanced non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2017, 377(9): 849–861．

[2] Santini D, Daniele Santini, Sandro Barni, et al. Natural history of non-small-cell lung cancer with bone metastases[J]. Sci Rep, 2015, 5: 18670.

[3] Zhou Y, Yu QF, Peng AF, et al. The risk factors of bone metastases in patients with lung cancer[J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 8970．

[4] Kuijpers CCHJ, Hendriks LEL, Derks JL, et al. Association of molecular status and metastatic organs at diagnosis in patients with stage IV non-squamous non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2018, 121: 76-81．

[5] Engblom C, Pfirschke C, Zilionis R, et al. Osteoblasts remotely supply lung tumors with cancer-promoting SiglecF(high) neutrophils[J]. Science, 2017, 358: 6367．

[6] 洪方正, 胡若愚, 薛濤. 肺癌骨轉移機制的研究進展[J]. 東南大學學報(醫學版), 2021, 40(5): 714-720．

[7] Peinado H, Aleckovic M, Lavotshkin S, et al. Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET[J]. Nat Med, 2012, 18(6): 883-891．

[8] Becker A, Thakur BK, Weiss JM, et al. Extracellular vesicles in cancer: Cell-to-cell mediators of metastasis[J]. Cancer Cell, 2016, 30(6): 836-848．

[9] Croucher PI, McDonald MM, Martin TJ. Bone metastasis: The importance of the neighbourhood[J]. Nat Rev Cancer, 2016, 16(6): 373-386．

[10] Mundy GR. Metastasis to bone: Causes, consequences and therapeutic opportunities[J]. Nat Rev Cancer, 2002, 2(8): 584-593．

[11] David Roodman G, Silbermann R. Mechanisms of osteolytic and osteoblastic skeletal lesions[J]. Bonekey Rep, 2015, (4): 753．

[12] Boyce BF, Xing L. Biology of rank, rank, and osteoprotegerin[J]. Arthritis Res Ther, 2007, Suppl 1: 1．

[13] Boyce BF, Xiu Y, Li J, et al. NF-kappaB-Mediated Regulation of Osteoclastogenesis[J]. Endocrinol Metab (Seoul), 2015, 30(1): 35-44．

[14] Quiroz-Munoz M, Izadmehr S, Arumugam D, et al. Mechanisms of osteoblastic bone metastasis in prostate cancer: Role of prostatic acid phosphatase[J]. J Endocr Soc, 2019, 3(3): 655-664．

[15] Sturge J, Caley MP, Waxman J. Bone metastasis in prostate cancer: emerging therapeutic strategies[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2011, 8(6): 357-368．

[16] The Youth Specialists Committee of Lung Cancer, Beijing Medical Award Foundaton, Chinese Lung Cancer Union. Expert consensus on the diagnosis and treatment of bone metastasis in lung cancer (2019 Version) [J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2019, 22(4): 187-207.

[17] Lopez-Olivo MA, Shah NA, Pratt G, et al. Bisphosphonates in the treatment of patients with lung cancer and metastatic bone disease: A systematic review and meta-analysis[J]. Support Care Cancer, 2012, 20(11): 2985-2998．

[18] Qian Y, Bhowmik D, Kachru N, et al. Longitudinal patterns of bone-targeted agent use among patients with solid tumors and bone metastases in the united states s[J]. Support Care Cancer, 2017, 25(6): 1845-1851．

[19] Marten A, Lilienfeld-Toal M, Buchler MW, et al. Zoledronic acid has direct antiproliferative and antimetastatic effect on pancreatic carcinoma cells and acts as an antigen for delta gamma/delta T cells[J]. J Immunother, 2007, 30(4): 370-377．

[20] Korn T, Petermann F. Development and function of interleukin 17-producing gammadelta T cells[J]. Ann N Y Acad Sci, 2012, 1247: 34-45．

[21] Mortimer JE, Pal SK. Safety considerations for use of bone-targeted agents in patients with cancer[J]. Semin Oncol, 2010, 37(1): S66-S72．

[22] Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S, et al. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with denosumab versus zoledronic acid: Subgroup analysis from a randomized phase 3 study[J]. J Thorac Oncol, 2012, 7(12): 1823-1829．

[23] Yamada Y, Bilsky MH, Lovelock DM, et al. High-dose, single-fraction image-guided intensity- modulated radiotherapy for metastatic spinal lesions[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008, 71(2): 484-490．

[24] Braam P, Lambin P, Bussink J. Stereotactic versus conventional radiotherapy for pain reduction and quality of life in spinal metastases: Study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trials, 2016, (17): 61．

[25] Costelloe CM, Chuang HH, Madewell JE, et al. Cancer Response Criteria and Bone Metastases: RECIST 1.1, MDA and PERCIST[J]. J Cancer, 2010, (1): 80-92．

[26] Thibault I, Chang EL, Sheehan J, et al. Response assessment after stereotactic body radiotherapy for spinal metastasis: A report from the SPIne response assessment in Neuro-Oncology (SPINO) group[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(16): e595-603．

[27] Mirels H. Metastatic disease in long bones: A proposed scoring system for diagnosing impending pathologic fractures 1989[J]. Clin Orthop Relat Res, 2003, (415): S4-13．

[28] Arellano J, Gonzalez JM, Qian Y, et al. Physician preferences for bone metastasis drug therapy in Canada[J]. Curr Oncol, 2015, 22(5): 342-348．

[29] Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws-2009 update[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2009, 67: 2-12．

[30] 鄢榮, 黃琳. 地舒單抗不良反應信號挖掘與分析[J]. 中國醫院藥學雜志, 2022, 42(15): 1573-1577.

周建婭，電子郵箱：zhoujianya@hotmail.com

（2022-07-20）

（2022-09-16）

R734

A

1673–9701(2022)36–0124–04