妊娠及產褥期靜脈血栓栓塞的診療進展

蘇 俊 張 穎 阮志強 胡婷婷 張 琳

·綜述與進展·

妊娠及產褥期靜脈血栓栓塞的診療進展

蘇 俊1張 穎4阮志強1胡婷婷2張 琳3

1.杭州市婦產科醫院重癥醫學科，浙江杭州 310008；2.杭州市婦產科醫院檢驗科，浙江杭州 310008；3.杭州市婦產科醫院產科，浙江杭州 310008；4.杭州市第七人民醫院心身疾病科，浙江杭州 310013

妊娠及產褥期靜脈血栓栓塞發病率較高，危險因素較非孕期增加，影像學輔助檢查輻射風險較大，根據臨床表現診斷正確率較低，治療需要綜合考慮母胎因素，很難通過現有單一的措施進行較好的干預。本文通過對妊娠及產褥期靜脈血栓栓塞的發病率、發生機制、高危因素、診斷、治療、預防等方面的新進展進行綜述，特別是臨床預測評分系統輔助診斷和基于臨床決策支持系統的靜脈血栓栓塞風險評估和防控體系進行介紹，以期達到預防決策標準化和科學化，降低疾病的發生率和病死率。

妊娠期；產褥期；靜脈血栓栓塞；診療進展

妊娠及產褥期女性由于生理性的血液高凝狀態使得發生靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的風險較非妊娠女性增加5～10倍，VTE可表現為深靜脈血栓形成（deepvenous thrombosis，DVT）或肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[1]。近年來，隨著國家生育政策調整和人們生活方式的改變，高齡、肥胖孕產婦和妊娠并發癥、合并癥日益增多，妊娠及產褥期VTE（倫理學審批號：[2019]科研醫倫初審第（012）號-01，[2021]醫倫審A第（6）號-17d）的發病率逐漸增高，已經威脅到孕產婦的身心健康。因此，提高對妊娠及產褥期靜脈血栓栓塞的認識，早期發現、早期診斷和早期處理尤為重要。

1 妊娠及產褥期女性VTE發病率

最近一項總結了20個妊娠及產褥期靜脈血栓栓塞研究的系統回顧和薈萃分析中，VTE的發生率為1.2/1000，其中DVT占75%～80%，發生率為1.0/1000～1.3/1000；PE占20%～25%，發生率為0.2/1000～0.4/1000[2]。中國香港瑪麗醫院的數據顯示，DVT的發生率為0.4/1000，PE的發生率為0.07/1000[3]。據報道，孕產婦出現VTE的風險逐漸升高，可從妊娠早期的12.4%增加到妊娠晚期的72.3%，其中產褥期最高[4]。妊娠期DVT比PE更常見，約2/3的DVT發生在產前，但多數與妊娠相關的PE發生在產褥期[5]。

2 妊娠及產褥期VTE發病機制

妊娠及產褥期發生VTE主要與血栓形成三要素（Virchow's triad）血液高凝狀態、靜脈血流淤積和血管內壁損傷有關[6]。妊娠期生理性凝血系統的改變，包括增加凝血（降低游離蛋白C/S水平，增加Ⅷ因子、Ⅹ因子、血管性血友病因子和纖維蛋白原），減少纖溶（增加纖溶酶原激活物抑制劑-1和纖溶酶原激活物抑制劑-2活性，降低組織型纖溶酶原激活劑活性）[7]；妊娠期子宮壓迫盆腔靜脈和解剖性髂靜脈受壓綜合征之右髂動脈壓迫左髂靜脈而導致的下肢血液停滯[8]；妊娠期孕酮引起的靜脈擴張和分娩時可能發生的血管內皮損傷，三者共同作用，增加了妊娠及產褥期VTE形成的風險。

3 VTE高危因素

研究顯示，既往VTE病史是妊娠及產褥期發生VTE最重要的個體危險因素，能夠將妊娠期VTE的風險增加到4.2%，將產褥期VTE的風險增加到6.5%[9]；遺傳性易栓癥患者中，高風險的有/無VTE家族史者，妊娠相關VTE的發生率分別為1.7%～18.0%和0.1%～3.7%，低風險的有/無VTE家族史者，妊娠相關VTE的發生率分別為0.4%～3.9%和0.2%～0.5%；產科及其他危險因素中，產前嚴格臥床至少1周和體質量指數（body mass index，BMI）增加（BMI>25kg/m2），以上兩個因素也與VTE的發生風險有關。

4 VTE診斷

約90%的妊娠及產褥期DVT發生在左下肢，且以股靜脈和髂靜脈為主[10]；少數患者出現面頸部腫脹、頭部脹痛、意識淡漠等神經系統癥狀，需要警惕頸內靜脈和顱內靜脈竇血栓形成。多數PE患者的癥狀不典型，通過臨床表現作出正確診斷的概率不到10%[11]，其中呼吸急促是PE常見的臨床癥狀（34.7%），其次是心動過速（30.4%）、胸痛（13%）及下肢疼痛或腫脹（9.6%），少見心律失常、暈厥及休克，一旦發生則提示PE的病情嚴重，造成孕產婦死亡的風險極高，因此需要實驗室檢查和影像學檢查來協助診斷。由于目前可用的成像模式，如通氣灌注掃描和計算機斷層肺血管造影均會使母親和胎兒暴露于電離輻射中，如何利用傳統診斷方法聯合臨床預測評分系統和臨床決策支持系統辨識出高風險或低風險孕產婦，分層管理，逐漸成為近年來研究的熱點。

4.1 D-二聚體聯合雙下肢加壓超聲檢查（compression ultrasonography，CUS）

D-二聚體是一種特異性降解產物，對于非妊娠者DVT診斷的陰性預測價值較高，可達99%[12]。但是，由于D-二聚體水平在妊娠期間普遍升高，目前用于非孕人群VTE篩查的推薦血漿D-二聚體參考值范圍（<500μg/L）并不適合妊娠及產褥期婦女[13]。因此需要聯合下肢CUS檢查，同時動態監測D-二聚體變化趨勢，綜合判斷其臨床意義。CUS可早期發現下肢股靜脈、腘靜脈、小腿肌間靜脈的擴張及血栓形成傾向，能夠輔助診斷肺栓塞的發生。如果CUS顯示為陰性或可疑，但臨床又高度可疑DVT時，應在第3天和第7天復查[14]。有9%的疑似PE患者經CUS診斷出DVT，但因孤立性盆腔DVT在妊娠期較多見，且不易被超聲檢測到，需要完善其他影像學檢查如磁共振靜脈血管成像（magnetic resonance venography，MRV）、靜脈造影等[15]。

4.2 多器官聯合重癥超聲檢查

重癥超聲是指在重癥醫學理論指導下，針對重癥患者，運用超聲技術進行問題導向的多器官聯合的動態評估方法。妊娠合并PE時，心-肺-血管聯合評估可提高超聲診斷PE的準確性[16]。妊娠合并PE時，患者氧合下降，肺部超聲檢查主要以A線為主，有時也會發現如肺梗死樣的楔形改變，但很少出現B線或大面積肺實變等表現。同時，通過雙下肢深靜脈CUS的篩查判斷患者是否存在DVT的表現，可以為鑒別診斷PE提供一定的間接證據。最后，利用超聲對胎兒宮內缺氧進行實時監測，動態評估胎兒宮內情況[17]。研究表明，多器官（心、肺、血管、胎兒）聯合超聲檢查可更為準確地診斷PE[18]。

4.3 影像學檢查的選擇與輻射暴露

診斷PE的影像學檢查有很多種，包括CT肺血管造影（computed tomography with pulmonary angiogram，CTPA）、肺通氣/灌注掃描（ventilation perfusion scan，V/Q Scan）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）和肺動脈造影等。歐洲心臟病學會與歐洲呼吸病學會2019年急性肺栓塞診斷與治療指南[19]針對這幾種方法的選擇、各自的優缺點以及相關輻射問題進行了更新。研究認為[20]，低劑量輻射（<50mSv）不會增加胎兒死亡率或致畸率，胸部X線、V/Q掃描和CTPA的暴露劑量均小于50mSv，對有適應證的妊娠期和產褥期婦女合理使用相對安全。

4.4 臨床預測評分系統輔助診斷

4.4.1 Geneva評分[21]2008年修訂后的Geneva評分在普通人群中用于對疑似PE患者進行風險評估已有相當多的臨床證據支持。針對妊娠疑似PE患者，2018年發表的在法國和瑞士等11個中心進行的一項為期8年的前瞻性診斷管理研究表明：D-二聚體陰性（<500μg/L）合并Geneva評分低或中臨床概率（Geneva score≤4）可以安全的排除PE，使11.6%的孕婦避免胸部放射性檢查。

4.4.2 Wells評分[22]簡化Wells評分經過多方臨床驗證對VTE的風險預測有臨床價值；2011年進行的一項試點研究驗證了100名孕婦的Wells評分與CTPA結論，有足夠的敏感度和特異性，在低風險人群中陰性預測值高達100%。

4.4.3 YEARS法[23]YEASR法是近年來針對妊娠期可疑PE人群進行評估的新型預測評分，研究選取了Wells評分中與PE診斷關聯度最高的3個變量：咯血、有DVT的臨床表現、PE為最可能診斷，結合D-二聚體水平來區分高?；颊?，研究中使用YEARS法排除PE，可使39%的疑似PE患者避免了胸部放射性檢查，且后續隨訪中排除對象僅1例發生DVT，無一例發生PE。研究表明，按YEARS法對371例符合條件的疑似PE孕婦進行回顧性分析，排除77例患者（21%），并在后續的3個月隨訪中證實血栓發生率為0，證實該算法對孕婦是安全的，可使約1/5的患者避免放射性檢查[24]。劉劍等[25]研究發現：Wells評分、Geneva評分、YEARS法評估診斷PE的曲線下面積（area under curve，AUC）值分別為（0.622±0.019）、（0.676±0.019）、（0.591± 0.020），可認為對PE診斷均有一定臨床價值；對于臨床疑似PE患者，推薦首先應用臨床預測評分系統進行PE危險程度輔助診斷，評分PE低危風險者，嚴密監測，動態復查；評分PE高危風險者，再進一步行CTPA或肺動脈造影檢查，有利于減少CTPA的過度應用，一定程度上減少其對妊娠及產褥期婦女的輻射影響。

4.5 基于臨床決策支持系統的VTE風險評估和防控體系

任宇飛等[26]通過一個基于人機交互的醫療信息技術應用系統，整合醫院電子病歷系統里有關VTE疾病的碎片化數據，建立了一個由知識庫、推理機和人機交互界面三部分組成的VTE決策支持系統，能夠進行VTE發生風險自動評估，高危及以上患者檢查綠色通道和危急值報告，VTE臨床防治干預，VTE防治工作監管和評價等一系列工作。

杭州市婦產科醫院目前正在使用的協騰TMVTE系統，能夠實現院內電子病歷系統登錄時自動調用，實施完成VTE評估。

①VTE風險評估表：根據2015版RCOG妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞疾病發生風險診療指南，設置產前、產后評估表單選項，并根據不同分值將VTE發生風險分為：低危、中危、高危三種危險程度。同時按照6種不同時機：入院評估、術后評估、病情變化后評估、轉科后評估、出院評估、其他評估，及時提醒醫護完成VTE評估。

②預防禁忌評估表：完成VTE風險評估表后，繼續實施兩種預防禁忌評估表：出血風險評估和機械預防禁忌評估，評估的總分自動計算并區分低危、高危，在評分表中標識。

③臨床可能性評估表：完成預防禁忌評估表后，繼續實施兩種臨床可能性評估表：Wells評估和簡化Geneva評估，評估的總分自動計算并區分低危、高危，在評分表中標識。

④臨床輔助決策：根據以上三步評估結果，對VTE風險、出血風險、臨床可能性評估等進行綜合分析，彈出個性化的合理醫囑建議：如藥物預防、機械預防、基礎預防等，同時提醒簽署VTE預防、治療知情同意書。

下一步，醫院還將升級VTE系統，完善自動識別評分時機，自動填寫評分選項，數據畫像，醫囑卡控，完善全院實時監測，患者個人數據監測，質控統計指標監測等功能，希望通過信息化防控體系的建設，患者VTE發生風險得以動態追蹤，診斷例數和治療率顯著提高，有效降低住院患者VTE的發生率和病死率，提高醫療質量。

5 治療

5.1 多學科會診

對妊娠及產褥期疑似或確診VTE患者，應立即啟動多學科討論，共同評估病情、明確診斷與鑒別診斷，制定下一步治療方案，繼續妊娠還是終止妊娠，終止妊娠的時機、方式及圍生期管理措施，確保母兒醫療安全[27]。

5.2 抗凝治療

推薦低分子肝素（1ow molecular weight hepafin，LMWH）作為治療妊娠及產褥期VTE的首選抗凝藥物。目前還沒有大型試驗研究LMWH治療妊娠期急性VTE的最佳劑量，建議采用基于體質量的給藥方案；分娩時中斷抗凝藥物，以減少出血風險，并確保可以進行硬膜外分娩鎮痛，建議至少在麻醉術前12h停藥；分娩后評估并排除出血風險，建議產后6～12h重新啟用LMWH治療，持續用藥至產后3個月[28]。

5.3 經皮下腔靜脈濾器植入

如果妊娠及產褥期存在抗凝禁忌，如過敏反應、圍產期出血、抗凝無效、抗凝中PE復發、大面積PE不能溶栓等情況，可以考慮行經皮下腔靜脈濾器植入。因經皮下腔靜脈濾器植入操作一般需要在放射線下進行，且遠期會出現多種并發癥如濾網移位、穿孔、靜脈阻塞等，發生率分別為20%、5%、5%，因此妊娠相關VTE不常規推薦使用經皮下腔靜脈濾器植入[29]；但是如果病情需要，為避免放射線，可使用超聲引導下的經皮下腔靜脈濾器植入短期置入，并在產后取出。對于產褥期VTE，特別是下腔靜脈遠端和（或）髂-股靜脈等近心段血栓形成的患者，為預防或減少溶栓治療過程中PE的發生，預先植入臨時性濾器或可回收濾器是安全、有效的辦法。

5.4 溶栓或手術治療

因妊娠期溶栓存在如出血、流產、早產、胎盤早剝、胎死宮內等風險，一般不推薦分娩前溶栓。但是如果出現危及生命的急性PE，如血流動力學不穩定、頑固性低氧血癥或心臟超聲提示右心功能不全者，建議使用溶栓治療。如有溶栓禁忌/無效的患者，推薦在機械通氣和血管活性藥物維持呼吸循環穩定下，行經皮導管介入或肺動脈血栓切除術。對于頑固性循環衰竭/心臟驟停的高危患者，指南推薦體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）聯合下的介入或手術治療[30]。產褥期溶栓治療的主要并發癥為產后出血，需要根據溶栓禁忌證酌情選擇，用藥前應充分評估出血風險，如果存在溶栓禁忌證，建議介入或手術治療。

5.5 瀕死剖宮產

瀕死剖宮產（perimortem cesarean delivery，PMCD）是孕產婦心跳驟停心肺復蘇高級生命支持中一個重要的環節。對于孕周大于22～24周的妊娠合并PE導致心臟驟停患者，經積極復蘇4min，患者仍然無法恢復有效的自主循環（return of spontaneous circulation，ROSC）時應考慮實施PMCD，使胎兒能在5min內娩出，最大程度減輕胎兒缺血缺氧性損傷，同時解除患者腹主動脈和腔靜脈受壓情況，以利于心臟缺血缺氧的有效改善[31]。

6 預防

妊娠及產褥期VTE對母兒危害十分嚴重，建議對妊娠及產褥期婦女進行常規VTE高危因素評估，包括孕前篩查、孕期檢查、規律產檢、住院檢查、圍產期管理、產后復查等階段。根據相關國內外指南進行孕前、妊娠及產褥期VTE風險評估與出血風險評估，對于不同風險人群妊娠及產褥期VTE的預防策略和分層管理提供指導，酌情選擇基礎預防、物理預防和藥物預防。

綜上所述，通過對妊娠及產褥期VTE的發病率、發生機制、高危因素、診斷、治療、預防等方面的新進展進行綜述，特別是臨床預測評分系統輔助診斷和基于臨床決策支持系統的靜脈血栓栓塞風險評估和防控體系進行介紹，共同學習，以期達到VTE診療的決策標準化和科學化，以降低疾病的發生率和病死率。

[1] Alsheef MA, Alabbad AM, Albassam RA, et al. Pregnancy and venous thromboembolism: Risk factors, trends, management, and mortality[J]. Biomed Res Int, 2020, 4(11): 4071892.

[2] Federspiel JJ, Wein LE, Addae-Konadu KL, et al. Venous thromboembolism incidence among patients recommended for pharmacologic thromboembolism prophylaxis after cesarean delivery in selected guidelines[J]. J Thromb Haemost, 2021, 19(3): 830-838.

[3] Huang D, Wong E, Zuo ML, et al. Risk of venous thromboembolism in Chinese pregnant women: Hong Kong venous thromboembolism study[J]. Blood Res, 2019, 54(3): 175-180.

[4] Gaiambosi PJ, Gissler M, Kaaja RJ, et al.Incidence and risk factors of venous thrornbornibolism during postpartum period: A population-based cohort-study[J]. Acta Obstet Gynecol Scand, 2017, 96(7): 852-861.

[5] Bitsadze V, Khizroeva J, Elalamy I, et al. Venous thrombosis risk factors in pregnant women[J]. J Perinat Med, 2022, 50(5): 505-518.

[6] Cantrell LA, Garcia C, Maitland HS.Thrombosis and thromboprophylaxis in gynecology surgery[J]. Clin Obstet Gynecol, 2018, 61(2): 269-277.

[7] McLean KC, James AH.Diagnosis and management of VTE in pregnancy[J]. Clin Obstet Gynecol, 2018, 61(2): 206-218.

[8] Taylor J, Hicks CW, Heller JA. The hemodynamic effects of pregnancy on the lower extremity venous system[J]. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord, 2018, 6(2): 246-255.

[9] Bagot CN, Leishman E, Onyiaodike CC, et al. Changes in laboratory markers of thrombotic risk early in the first trimester of pregnancy may be linked to an increase in estradiol and progesterone[J]. Thromb Res, 2019, 178(12): 47-53.

[10] Filip C, Socolov DG, Albu E, et al. Serological parameters and vascular investigation for a better assessment in DVT during pregnancy-A systematic review[J]. Medicina (Kaunas), 2021, 57(2): 160.

[11] 王辰. 肺血栓栓塞癥診治與預防指南[J]. 中華醫學雜志, 2018, 98(14): 1060-1087.

[12] 張桃, 高興法, 王利東. 急性肺栓塞患者同型半胱氨酸、D-二聚體水平與CT肺動脈阻塞指數的關系[J]. 中國現代醫生, 2021, 59(4): 9-12.

[13] 徐琴, 夏偉, 朱彩蓉, 等. 妊娠期及產褥期血漿D-二聚體的變化及意義[J]. 實用婦產科雜志, 2022, 38(3): 207-212.

[14] Kaspar M, Imfeld S, Partovi S, et al. Perivascular perfusionon contrast-enhanced ultrasound(CEUS) is associated with inflammation in patients with acute deep vein thrombosis[J]. Thromb Haemost, 2017, 117(11): 2146-2155.

[15] 俞鳳, 吳曉飛. 急性肺栓塞的診斷與處理[J]. 中華全科醫學, 2021, 19(3): 345-346.

[16] Cao YQ, Dong LX, Cao J.Pulmonary embolism in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J].Chin Med J (Engl), 2018, 131(14): 1732-1737.

[17] Ghi T, Eggeb T, Lees C, et al. ISUOG Practice Guidelines: Intrapartum ultrasound[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2018, 52(1): 128-139.

[18] Wong A, Alkazemi A, Eche IM, et al. A retrospective review of angiotensin ii use in adult patients with refractory distributive shock[J].J Intensive Care Med, 2020, 35(12): 1490-1496.

[19] Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society(ERS)[J]. Eur Heart J, 2020, 41(4): 543-603.

[20] Nishad S, Chanhan PK, Sowdhumini R, et a1. Chronic exposure of humans to high level natural background radiation leads to robust expression of protective stress response proteins[J]. Sci Rep, 2021, 11(1): 1777.

[21] Konstantinides S, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society(ERS)[J]. Eur Heart J, 2020, 41(4): 543-603.

[22] Gallus A. Simplified and original wells rules plus age-adjusted d-dimer test were useful for ruling out suspected PE[J]. Ann Intern Med, 2017, 166(12): JC71.

[23] Vander Pol LM, Tromeur C, Bistervels IM, et al. Pregnancy-adapted years algorithm for diagnosis of suspected pulmonary embolism[J]. N Engl J Med, 2019, 380(12): 1139-1149.

[24] Langlois E, Cusson-Dufour C, Moumneh T, et al. Could the years algorithm be used to exclude pulmonary embolism during pregnancy? Data from the CT-PE- pregnancy study[J]. J Thromb Haemost, 2019, 17(18): 1329-1334.

[25] 劉劍, 孫林, 向華, 等. Wells評分、Geneva評分和YEARS法對疑似肺栓塞住院患者診斷價值的對比研究[J]. 介入放射學雜志, 2021, 30(6): 552-556.

[26] 任宇飛, 陳洞天, 庹兵兵, 等. 基于臨床決策支持系統的靜脈血栓栓塞癥風險評估和防控體系構建[J]. 中華醫院管理雜志, 2019, 35(7): 536-539.

[27] 王曉怡, 王志堅, 杜培麗. 產科急救多學科團隊管理和產科快速反應團隊建立的作用[J]. 實用婦產科雜志, 2018, 34(7): 494-495.

[28] 馬青變, 鄭亞安, 朱繼紅, 等. 中國急性血栓性疾病抗栓治療共識[J]. 中國急救醫學, 2019, 39(6): 501-531.

[29] 李曉強, 張福先, 王深明.深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)[J]. 中國血管外科雜志(電子版), 2017, 9(4): 250-257.

[30] 稂與恒, 李彤, 趙成秀, 等. 體外膜肺氧合聯合導管介入治療在高危急性肺栓塞中的應用[J]. 中國急救醫學, 2018, 38(3): 232-236.

[31] American Heart Association. 2020 American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care[J]. Circulation, 2020, 142 (16-Suppl-2): S366-S468.

浙江省醫學會臨床科研基金項目（2019ZYC-A09）；杭州市醫藥衛生科技項目一般（A）類（A20210442）

蘇俊，電子信箱：junjunsu@163.com

（2022–08–16）

（2022–09–12）

R543.6

A

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