疾病狀態早產兒甲狀腺功能臨床研究

張冰 陳鵬 張成云 陳海燕 徐梅

1鄭州市第一人民醫院新生兒科，鄭州 450052；2鄭州市第一人民醫院檢驗科，鄭州450052；3鄭州市第一人民醫院內分泌科，鄭州 450052

早產兒是發生甲狀腺功能減低的高危人群，甲狀腺功能減低可能會影響早產兒體格、神經、心血管等系統的發育，遠期可能會引起運動障礙、智力障礙等［1］。非甲狀腺疾病綜合征（non-thyroidal illness syndrome，NTIS）是指由于全身疾病引起，而非甲狀腺本身病變所導致的甲狀腺激素分泌紊亂的一組綜合征，這種綜合征廣泛發生于危重早產兒中［2］。近年來隨著圍產醫學的發展，危重新生兒的救治率越來越高，尤其是早產兒的救治率越來越高，對疾病狀態下早產兒甲狀腺激素變化和疾病的關系也越來越重視，如何對危重早產兒甲狀腺功能進行有效管理，提高患兒生存質量，仍沒有統一的標準。本研究回顧分析鄭州市第一人民醫院新生兒重癥監護病房（neonatal intensive care unit，NICU）2019年1月至2020年12月收治的早產兒基本情況、甲狀腺功能及并發癥等情況，并將結果總結報道如下。

資料與方法

1、一般資料

本文為回顧性研究。選擇2019年1月至2020年12月鄭州市第一人民醫院NICU收治的早產兒90例。入選標準：生后12 h內住院，胎齡小于37周，住院時間＞14 d，至少完成2次甲狀腺功能檢測。排除標準：母親孕期合并甲狀腺疾病者，住院時間小于24 h，合并先天畸形或染色體疾病，14 d內死亡及資料不全者。本研究均告知監護人并取得監護人同意后進行。

2、方法

2.1、甲狀腺功能檢查及治療方案 根據2014年歐洲兒科內分泌學學會先天性甲狀腺功能減退篩查、診斷和治療共識指南，早產兒出生后7～10 d首次采清晨靜脈血2 ml，采用化學發光免疫法檢測甲狀腺功能［游離原氨酸（free triiodothyronine FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine FT4）和促甲狀腺素（thyrotropin TSH）］，如異常，1周后復查，如仍發現T4水平低于或TSH高于同胎齡、日齡早產兒相應水平，則每日予以左旋甲狀腺素5～10μg·kg-1·d-1替代治療，2周左右復查，根據結果調節替代治療劑量，繼續用藥者出院后每1～3月復查，直至停藥［3］。

2.2、標本的采集與檢測 觀察組與對照組患兒于出生后第7天和第14天分別選取股靜脈，清晨抽血2 ml，并送檢血清FT3、FT4、TSH。儀器為德國西門子XP，采用電化學發光法檢測。

2.3、分組及統計指標 根據疾病狀態分為疾病狀態組和單純早產兒組，將疾病狀態組設為觀察組48例，單純早產兒組設為對照組42例；疾病狀態組根據疾病狀態嚴重程度，入院24 h由高年資主治醫師根據《新生兒危重病例評分法進行評估（neonatal critical illness score，NCIS）》［4］進行危重癥評分，分為危重組26例和非危重組22例。合并疾病包括：新生兒呼吸窘迫綜合征、敗血癥、新生兒壞死性小腸結腸炎、支氣管肺發育不良、顱內出血、氣胸等，早產兒各種合并癥診斷標準均應符合《實用新生兒學》第5版診斷標準［5］。各分組患兒間進行比較并分析7～10日齡（第1次）及14～17日齡（第2次）FT3、FT4及TSH。

3、統計學方法

應用SPSS21.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、一般資料比較

共有90例早產兒納入研究，男48例、女42例，胎齡28.20～35.10（31.17±1.44）周，出生體質量850～2 150（1 449±255）g。觀察組和對照組患兒的性別、胎齡、出生體質量比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），具體見表1。

表1 觀察組和對照組早產兒一般資料比較

2、觀察組與對照組甲狀腺功能比較

第1次及第2次甲狀腺功能檢查，觀察組的FT3均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.01）；觀察組的FT4、TSH與對照組比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；觀察組與對照組第2次的FT3、FT4與第1次比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；TSH隨日齡增長而上升，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。具體見表2。

表2 觀察組與對照組早產兒2次甲狀腺功能比較（±s）

表2 觀察組與對照組早產兒2次甲狀腺功能比較（±s）

注：觀察組為合并疾病狀態的早產兒，對照組為無合并癥早產兒；a為與同組第1次比較，P＜0.05

組別觀察組對照組t值P值例數48 42第1次FT3（pmol/L）3.36±0.68 3.80±0.75 2.976 0.004 FT4（pmol/L）17.22±3.50 17.73±4.17 0.620 0.537 TSH（mU/L）6.25±2.03 6.63±2.15 0.862 0.391第2次FT3（pmol/L）3.49±0.75 3.94±0.60 3.069 0.003 FT4（pmol/L）17.56±3.16 19.31±3.40 1.084 0.281 TSH（mU/L）7.53±2.11a 7.95±2.26a 0.911 0.365

3、危重組與非危重組早產兒甲狀腺功能比較

危重組第1次FT3、FT4及第2次FT3均明顯低于非危重組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；第2次FT4危重組雖低于非危重組，但差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組2次TSH比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；隨著日齡增長，危重組與非危重組第2次FT3與第1次比較差異無統計學意義（P＞0.05），而FT4、TSH 2次變化比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。具體見表4。

討 論

表3 危重組與非危重組早產兒2次甲狀腺功能比較（±s）

表3 危重組與非危重組早產兒2次甲狀腺功能比較（±s）

注：a為與同組第1次比較，P＜0.05

組別危重組非危重組t值P值例數26 22第1次FT3（pmol/L）3.15±0.64 3.60±0.65 2.413 0.020 FT4（pmol/L）15.08±3.19 17.21±3.78 2.118 0.040 TSH（mU/L）4.89±1.36 5.37±1.75 1.069 0.291第2次FT3（pmol/L）3.30±0.80 3.73±0.63 2.027 0.049 FT4（pmol/L）17.57±3.15a 19.10±2.27a 1.898 0.064 TSH（mU/L）6.24±2.02a 6.58±2.10a 0.571 0.571

胚胎學研究顯示在妊娠12周就可以在胎兒血清中檢測到T4和T3，大部分是由母體經胎盤轉入，隨著胎齡增加，甲狀腺激素水平逐漸增加。新生兒出生后由于環境變化刺激，甲狀腺素水平波動較大，1～2 d內血清TSH、T4、T3水平都會出現增高，一般需到第3天后才恢復平穩，5～7 d已接近正常兒童值［6］。甲狀腺激素以游離激素為主要生物活性物質，因此，本研究采取標本的時間選取日齡≥7 d，以檢測FT3、FT4為主。

早產兒通常因合并嚴重的并發癥而存在NTIS。Himler等［7］報道，感染評分越高甲狀腺激素減低程度越重，在研究患有敗血癥的小馬駒中發現甲狀腺激素水平均減少。有實驗發現，暫時性甲狀腺功能減退新生鼠肺表面活性物質SP-B與SP-CmRNA及其蛋白表達明顯減低，肺泡大小、肺容積、呼氣流速及動態順應性也明顯下降［8］。本研究觀察組并發癥發生率較高的為新生兒呼吸窘迫綜合征、膿毒癥及支氣管肺發育不良，考慮與其本身胎齡有關外，還與其NTIS有關。本研究結果顯示危重組早產兒FT3、FT4低于非危重組，提示NTIS異常程度同時也影響疾病危重程度。

研究顯示危重癥患者體內甲狀腺激素的分泌、轉運、代謝等功能會隨病情變化而出現改變［9］。血清學常表現為FT3、T3下降，T4正?；蛳陆担現T4正常或增加，TSH正常［10-11］。隨著疾病的進展，病情進入到急性期時T4下降伴隨著T3濃度迅速下降，而在發病24 h后T3急劇下降往往提示預后不良［12-14］。本研究結果顯示，觀察組早產兒第1次及第2次FT3水平總體較對照組低，危重組低于非危重組。疾病狀態早產兒FT4水平與對照組比較差異無統計學意義，但危重組低于非危重組，隨著病情好轉，第2次FT4水平兩組比較差異無統計學意義，該研究結果與蔣峰原等［15］的研究結果一致；本研究顯示TSH在各組間比較差異均無統計學意義；但隨著日齡增加，危重癥組FT3、FT4變化不明顯，而非危重組FT4、TSH則呈上升趨勢，且差異有統計學意義，考慮其與校正胎齡逐漸增加、甲狀腺功能逐漸成熟及部分早產兒存在暫時性TSH升高有關。疾病狀態早產兒引起FT3降低的可能機制為：早產及宮內向宮外轉變的環境變化使對維持生理代謝需要的甲狀腺素分泌量增加，同時停止依賴于母體的T4供應，而自身的甲狀腺激素調節機制尚未發育成熟，使T4轉換為T3效率降低，而引起低T3，如早產兒同時合并其他嚴重疾病而使周圍組織5’-脫碘酶受抑制，從而會加重病情進展。NTIS引起的甲狀腺分泌異常并非甲狀腺本身病變所致，而是疾病影響甲狀腺功能的結果，其中主要為低T3，導致T4向T3轉化效率減低，常伴反T3（reverse T3，rT3）升高，正常或低總T4［16］。本研究結果觀察組FT4水平與對照組比較差異無統計學意義，考慮樣本量偏小有關。碘暴露是早產兒甲狀腺功能減退的原因之一［17］。本研究研究對象均為36周以下存在疾病狀態的早產兒，在重癥監護室常要進行靜脈穿刺術、采血和腰椎穿刺等操作而暴露于含碘消毒劑，另外搶救治療過程中常常會應用一些藥物，如多巴胺、氨茶堿和類固醇激素等，這均能導致一過性甲狀腺功能減退并影響檢測結果［18］。這也是本研究無法避免的不足之一。也有研究顯示非甲狀腺疾病引起FT3降低可能是疾病狀態時為降低能量消耗的一種適應性反應［11］。因此，盡管低甲狀腺素血癥是早產兒發育的一個重要危險因素，但是甲狀腺激素替代治療是否對疾病狀態早產兒獲益仍需進一步研究證實。

綜上所述，疾病狀態早產兒常存在甲狀腺功能異常，這種異常程度與疾病狀態嚴重程度相關，通常表現為FT3減低，嚴重病例同時出現FT4下降。甲狀腺激素降低與早產兒疾病嚴重程度存在相互影響的關系，甲狀腺激素替代治療是否對疾病狀態早產兒獲益仍需要進一步大樣本、多中心的研究來證實。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突