重組人血管內(nèi)皮抑制素輔助化療對晚期非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤細(xì)胞增殖遷移的影響*

程典文 李 勁 吳幸諭 吳成焱

廣東省陽江市人民醫(yī)院腫瘤二科 529500

肺癌為我國臨床發(fā)病率最高的惡性腫瘤，隨著環(huán)境空氣的惡化，肺癌發(fā)病率呈上升趨勢，其中3/4為非小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速，確診時多已為晚期。晚期非小細(xì)胞肺癌臨床一線治療方案為含鉑類藥物聯(lián)合化療，但部分患者治療效果不佳，且患者5年生存率較低，臨床亟須探索新的治療方案[1]。近年來，隨著非小細(xì)胞肺癌腫瘤相關(guān)基因、因子及信號通路研究的深入，越來越多的分子靶向藥物被應(yīng)用于癌癥的治療，其中重組人血管內(nèi)皮抑制素為新型抗血管生成靶向治療藥物，臨床實(shí)踐顯示其在晚期胃癌中的應(yīng)用效果良好[2]。目前重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期非小細(xì)胞肺癌相關(guān)機(jī)制尚未完全明確。本研究探索重組人血管內(nèi)皮抑制素輔助化療對晚期非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤細(xì)胞增殖遷移的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意后，納入我院腫瘤科2019年2月—2020年4月收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為化療組和聯(lián)合組，每組30例?；熃M：男19例，女11例；TNM分期[3-4]：Ⅲb期14例，Ⅳ期16例；吸煙者20例，未吸煙者10例；年齡34～67歲，平均年齡(51.18±5.16)歲；腺鱗癌4例，鱗癌17例，腺癌4例，大細(xì)胞癌5例。聯(lián)合組：男21例，女9例；TNM分期：Ⅲb期16例，Ⅳ期14例；吸煙者22例，未吸煙者8例；年齡35～69歲，平均年齡(52.05±5.63)歲；腺鱗癌3例，鱗癌18例，腺癌5例，大細(xì)胞癌4例。兩組性別、TNM分期、是否吸煙、年齡、病理類型等一般資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)NSCLC診斷符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)者；(2)TNM分期為晚期(Ⅲb～Ⅳ期)；(3)卡氏功能狀態(tài)評分>65分者；(4)預(yù)計(jì)生存期3個月以上者；(5)臨床資料完整，意識清醒，所有患者均知情同意并能配合者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)過敏體質(zhì)或?qū)χ亟M人血管內(nèi)皮抑制素不耐受者；(2)轉(zhuǎn)移性肺部疾病者；(3)合并造血系統(tǒng)疾病者等。

1.3 治療方法 化療組接受化療治療，第1天～第3天靜脈滴注注射用順鉑(錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H21020212，20mg/支)30mg/m2，第1天、第8天靜脈滴注注射用硫酸長春地辛(國藥準(zhǔn)字H20056416，山西普德藥業(yè)有限公司，5mg/支)治療，3mg/m2。聯(lián)合組在化療組基礎(chǔ)上應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素(山東先聲生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050088，15mg/支)，7.5mg/m2，2次/d。21d為1個周期，兩組共治療6個周期。

1.4 觀察指標(biāo) (1)治療后，根據(jù)病灶體積變化判斷臨床治療效果，分為完全緩解：病灶體積縮小75%以上，維持4周以上；部分緩解：為病灶體積縮小50%以上，維持4周以上；疾病穩(wěn)定：為病灶體積縮小不足50%，或增大不超過25%；疾病進(jìn)展為出現(xiàn)新病灶或病灶增大不超過25%[5]?？傆行?(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)腫瘤細(xì)胞增殖：治療前后，抽取患者空腹靜脈血3ml，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清胰島素樣生長因子(IGF-1)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7(IGFBP-7)及遷移因子高遷移率族蛋白AT-hook2(HMGA2)水平。(3)肺功能：治療前后，通過肺功能儀檢測呼氣流量峰值(PEF)、最大通氣量(MVV)和第1秒用力呼氣量(FEV1)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，聯(lián)合組總有效率高于化療組(86.67% VS 63.33%，P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組腫瘤細(xì)胞增殖因子比較 治療后，兩組血清IGF-1、HMGA2、IGFBP-7水平均較治療前降低，聯(lián)合組低于化療組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組腫瘤細(xì)胞增殖因子比較

2.3 兩組肺功能比較 治療前后及組間比較，兩組PEF、MVV、FEV1水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組肺功能比較

3 討論

晚期非小細(xì)胞肺癌由于腫瘤組織轉(zhuǎn)移及浸潤，患者一般難以完成根治性手術(shù)治療，多進(jìn)行化療治療，以延長患者生存時間。順鉑、長春地辛均為具有細(xì)胞毒性的化療藥物，可通過與脫氧核糖核酸鏈交叉連接、抑制細(xì)胞內(nèi)微管蛋白的聚合發(fā)揮抗腫瘤效果，但單純應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物起效慢，且易發(fā)生耐藥，臨床正積極探索新的聯(lián)合用藥方案[6]。大量研究[7-8]顯示，腫瘤血管生成與癌組織擴(kuò)張息息相關(guān)，為癌癥的治療提供了新的思路，重組人血管內(nèi)皮抑制素為血管抑制靶向藥物，本研究采用重組人血管內(nèi)皮抑制素對晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行治療，取得了一定成果。

晚期非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤微環(huán)境缺氧，多種促血管生長因子表達(dá)上調(diào)，可誘導(dǎo)新生血管生成，為大量增殖的腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)物質(zhì)[9]。而重組人血管內(nèi)皮抑制素可阻斷這一過程，通過誘導(dǎo)凋亡基因表達(dá)、下調(diào)抗凋亡基因表達(dá)、阻止內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和增殖。IGF-1為細(xì)胞增殖調(diào)控因子，IGFBP-7為其受體，可保護(hù)IGF-1，避免IGF-1發(fā)生降解，參與細(xì)胞增殖及腫瘤血管構(gòu)建，HMGA2可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、擴(kuò)散[10]。本研究中，治療后，聯(lián)合組血清IGF-1、HMGA2、IGFBP-7水平低于化療組，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素輔助化療可抑制晚期非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤細(xì)胞增殖遷移。重組人血管內(nèi)皮抑制素可通過干擾血管內(nèi)皮生長因子，發(fā)揮內(nèi)源性血管生成抑制劑效果，不僅可直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，還可阻斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)通道，促進(jìn)順鉑、長春地辛進(jìn)入腫瘤組織，增加化療藥物敏感性[11]。本研究中，聯(lián)合組總有效率高于化療組，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素輔助化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效確切，與既往研究[12]結(jié)果一致。此外，本研究中，治療前后及組間比較，兩組PEF、MVV、FEV1水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能原因?yàn)橥砥诜切〖?xì)胞肺癌患者肺組織損傷嚴(yán)重，藥物治療難以糾正患者肺功能損傷。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素輔助化療可抑制晚期非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤細(xì)胞增殖遷移，提高治療效果，值得推廣應(yīng)用。