GnRH 拮抗劑治療晚期前列腺癌的機制及臨床研究進展

郭晨明 王星 周逢海

1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院泌尿外科，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院泌尿外科，甘肅蘭州 730000

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是泌尿外科的常見病、多發病[1]，近年來其發病率和病死率逐年上升。前列腺癌是一種雄激素敏感性腫瘤，臨床常用的一線療法為雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT），其目的是將血清睪酮抑制到去勢水平，阻止雄激素受體（androgen receptor，AR）的激活。ADT 主要包括手術去勢和藥物去勢，手術去勢即手術切除雙側睪丸，是抑制睪酮簡單的方法且效果顯著，但由于這一過程不可逆，易造成患者性功能永久喪失，因此，藥物去勢更易被患者接受。

目前ADT 常用藥物是促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激動劑，如戈舍瑞林（Goserelin）、亮丙瑞林（Leuprolide）等，其主要作用于下丘腦－垂體－性腺軸，通過刺激腦垂體的GnRH 受體，大量釋放和合成促性腺激素［如促黃體生成素（luteinizing hormone,LH）和促卵泡激素（follicle-stimulating hormone,FSH）］進而支配睪丸功能產生大量睪酮。當持續給予GnRH 激動劑治療時，垂體的GnRH 受體將被持續消耗，此過程稱作垂體脫敏，使LH 和FSH 激素減少，睪酮降到去勢水平，從而抑制腫瘤細胞的進一步生長[2]。然而，GnRH 激動劑會在初始階段因睪酮急劇上升而導致腫瘤細胞增殖并產生一些藥物不良反應[3]，因此，患者在使用GnRH 激動劑時常口服氟他胺、比卡魯胺等非甾體抗雄激素藥物緩解上述不良影響。GnRH 拮抗劑可為前列腺癌的內分泌治療提供新的選擇，有可能替代GnRH 激動劑成為ADT 一線治療藥物，其主要代表藥物有地加瑞克、瑞格列克等。本文綜述GnRH 拮抗劑的作用機制、發展歷程及相關臨床研究的有效性、安全性，以期為晚期前列腺癌的治療提供新的思路。

1 GnRH 類似物及拮抗劑的作用機制

GnRH 是一類由下丘腦節律性分泌的十肽酰胺，其與垂體前葉G 蛋白耦聯受體結合，刺激肌醇分解為肌醇1，4，5-三磷酸和二酰甘油，這些第二信使啟動細胞內鈣離子釋放和蛋白激酶C 的激活，兩者對促性腺激素的分泌和合成至關重要[4]。腫瘤細胞中的GnRH 受體不僅可被GnRH 激動劑激活，也可被GnRH 拮抗劑抑制[5]。前列腺癌細胞GnRH 受體主要與抑制性G 蛋白α/環磷酸腺苷通路有關，觸發酪氨酸磷酸酶的活性，繼而使酪氨酸激酶受體失活，最后干擾下游不同的分子通路[6]。GnRH 拮抗劑與GnRH 受體結合具有高度的親和力，與GnRH 激動劑不同的是，GnRH 拮抗劑藥物能夠直接阻斷GnRH受體，且不會導致下丘腦－垂體－性腺軸的激活，阻止LH 和FSH 的釋放，快速抑制睪酮的產生，從而抑制腫瘤細胞生長，避免GnRH 激動劑藥物誘發睪酮激增的風險[7]。

2 GnRH拮抗劑治療晚期前列腺癌的臨床研究進展

早期的GnRH 拮抗劑是親水性的，會誘發組胺釋放，導致一過性水腫和其他嚴重的過敏反應[8]。2008 年，地加瑞克（Degarelix）作為第三代GnRH拮抗劑獲美國食品藥品管理局批準。與前兩代相比，地加瑞克和垂體中的GnRH 受體競爭性可逆結合，具有組胺釋放低、生物活性持久、溶解度高等特點，在美國和歐洲市場被廣泛使用[9]。2020 年，瑞格列克（Relugolix）完成治療晚期前列腺癌的Ⅲ期臨床試驗，顯示出良好的安全性和有效性[10]。

2.1 地加瑞克

Ozono等[11]進行一項為期3 個月的研究，比較地加瑞克和戈舍瑞林的療效，起始劑量地加瑞克240mg 和戈舍瑞林3.6mg，28d 后維持劑量分別為480mg 和10.8mg，結果顯示，地加瑞克組和戈舍瑞林組的累積去勢率分別為95.1%和100.0%，說明地加瑞克組的去勢效果并不劣于戈舍瑞林組，與戈舍瑞林組相比，地加瑞克組顯示睪酮、LH、FSH 和前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）水平下降更快。國內的一項開放、多中心、Ⅲ期臨床研究[12]，評估患者第28 天至第364 天地加瑞克與戈舍瑞林在抑制和維持去勢睪酮水平方面的差異，結果顯示，地加瑞克不僅在睪酮抑制方面不遜于戈舍瑞林，且在腫瘤控制方面更為有效，可實現更長的PSA無進展生存期。綜上所述，地加瑞克能安全快速降低睪酮和PSA 水平，比GnRH 激動劑更有優勢。

2.2 瑞格列克

瑞格列克是一種高選擇性非肽性GnRH 拮抗劑，能在治療后1 周內迅速將睪酮濃度降至去勢水平[13]，是首個治療晚期前列腺癌患者的口服GnRH 拮抗劑藥物。Shore等[10]進行一項Ⅲ期試驗，將試驗納入的930 例晚期前列腺癌患者隨機分為兩組，一組在首次劑量320mg 后每天口服瑞格列克120mg，另一組每3 個月按2∶1 的比例注射亮丙瑞林，總周期為48 周。主要終點是睪酮持續抑制至去勢水平（<50ng/dl），次要終點是去勢后第4 天睪酮水平低于20ng/dl，第15 天睪酮水平仍低于20ng/dl。結果主要終點中，接受瑞格列克治療的患者有96.7%達到去勢水平，接受亮丙瑞林的患者約88.8%達到去勢水平，瑞格列克療效優于亮丙瑞林；次要終點中，瑞格列克被證實優于亮丙瑞林（56% vs0%）。停止治療90d 后，對184例患者的睪酮恢復情況進行評估，結果顯示瑞格列克組和亮丙瑞林組的睪酮均值分別為288.4ng/dl 和58.6ng/dl。一項Ⅱ期隨機、開放、平行試驗中[14]，103例首次放療聯合輔助ADT 的中等風險前列腺癌患者被分成兩組，分別接受口服瑞格列克或注射地加瑞克治療，總周期為24 周，以1.73nmol/l 和0.7nmol/l為閾值，瑞格列克的去勢率分別為95%和82%，地加瑞克的去勢率分別為89%和68%，停止治療3 個月后，對患者睪酮恢復水平進行評估，瑞格列克組52%的患者恢復，而地加瑞克組僅16%的患者恢復。

3 GnRH 拮抗劑治療晚期前列腺癌的安全性

3.1 變態反應

GnRH 拮抗劑有顯著的組胺釋放活性，能引起全身變態反應，曾被限制使用。經過對該類藥物分子結構的不斷改進，第三代GnRH 拮抗劑將第6 位的D-精氨酸被D-脲基烷基氨基酸（D-瓜氨酸或D-高瓜氨酸）取代，組胺釋放活性得以降低[15]。然而，注射部位反應仍是GnRH 拮抗劑常見的不良反應。在Sciarra等[16]的薈萃分析中，地加瑞克組的注射部位反應率（49%）明顯高于GnRH 激動劑組（0.6%）（95%CI：2.94～38.31）。Ozono等[17]報道顯示這些不良反應主要為疼痛，其次是紅斑、瘙癢和腫脹等。此外，第一次注射部位的反應比后續維持劑量注射反應更常見。

3.2 心血管事件

前列腺癌患者心血管事件的發病率和病死率均很高[18]，選擇不同去勢方法可對心血管事件結果產生不同影響。研究發現，接受GnRH 激動劑治療的患者心血管事件的發生率增加，特別是在開始治療的第1年[19]。來自6 項Ⅲ期前瞻性隨機對照研究的數據分析，與GnRH 激動劑相比，接受GnRH 拮抗劑治療的既往有心血管疾病史的患者在開始治療后1 年內發生心血管疾病的風險要低得多（95%CI：0.26～0.74）[20]。一項Ⅱ期隨機、開放、前瞻性研究共納入80 例患者，其中GnRH 拮抗劑和GnRH 激動劑分別為41 例和39 例，結果顯示，20%接受GnRH激動劑治療的患者發生心血管事件，而接受GnRH拮抗劑治療患者的心血管事件僅3%。使用GnRH 拮抗劑12 個月時的主要心血管事件絕對風險降低18.1%（95%CI：4.6～31.2）[21]。最近Abufaraj等[22]評估GnRH 拮抗劑和激動劑對轉移性前列腺癌患者的臨床安全性和腫瘤學結果的不同影響，結果顯示GnRH 拮抗劑組的總病死率低于GnRH 激動劑組（95%CI：0.26～0.90）。GnRH 拮抗劑組和GnRH激動劑組的嚴重不良反應發生率分別為9.8%和11%（95%CI：0.73～1.17）。GnRH 拮抗劑相較GnRH 激動劑有較低的心血管事件概率（95%CI：0.34～0.80）。有研究報道，與亮丙瑞林相比，瑞格列克可降低54%的主要心血管事件的發生率，特別是在患有心血管合并癥的患者中[23]。

事實上，雄激素具有心臟保護作用，除了促進內皮修復外，還可減輕血管炎癥和動脈粥樣硬化[24]。ADT 引起的胰島素抵抗、脂質代謝異常、肥胖等可增加動脈粥樣硬化斑塊破裂發生的風險[25]。GnRH受體表達于巨噬細胞和T 淋巴細胞的增殖和活化，這些細胞產生的炎癥因子，可導致動脈粥樣硬化斑塊破裂，從而導致心血管事件的發生[26]。GnRH 拮抗劑可完全阻斷受體，不能激活T 細胞增殖和活性增加，導致較少的纖維化破壞和斑塊不穩定。

3.3 骨不良事件

性激素在調節成骨細胞的骨形成和破骨細胞的骨吸收動態平衡中發揮重要作用。據報道，在性腺功能低下的男性患者中，促炎細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β 和C 反應蛋白升高，而抗炎細胞因子IL-10 降低，這些促炎細胞因子刺激破骨細胞分化和骨吸收[27]。此外，氧化應激還可誘導成骨細胞凋亡和破骨細胞分化[28]。

一項為期12 個月的Ⅲ期對照試驗比較了前列腺癌患者接受地加瑞克和亮丙瑞林對前列腺癌患者骨重建的影響。研究發現，地加瑞克相比亮丙瑞林更能降低血清堿性磷酸酶水平[29,30]，提示對骨轉移患者可能更具有保護作用。Klotz等[31]一項納入1925 例前列腺癌患者的薈萃分析顯示，與接受 GnRH 激動劑治療的患者相比，接受地加瑞克治療的患者出現肌骨關節相關事件較少。總之，骨質破壞在GnRH拮抗劑停藥后是可逆的，可通過減少治療劑量和時間或選擇替代治療改善預后。對易骨折的患者，使用抗骨質疏松劑如雙膦酸鹽和地諾單抗，可提供進一步的保護作用[31]。

3.4 下尿路癥狀

約45%的晚期前列腺癌患者會有中重度下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS）[32]。ADT治療通常會縮小前列腺癌體積。垂體外GnRH 受體存在于前列腺上皮和平滑肌細胞、浸潤前列腺的外周淋巴細胞和膀胱黏膜中，抑制這些細胞中的GnRH受體導致炎癥細胞因子、各種生長因子下調，從而松弛前列腺平滑肌[33]。Mason等[34]進行一項隨機臨床試驗，評估地加瑞克與戈舍瑞林改善前列腺癌患者下尿路感染的效果。共納入463 例前列腺癌患者，其中289 例接受地加瑞克240/80mg，174 例接受戈舍瑞林3.6mg 加比卡魯胺50mg 治療，結果顯示，治療開始12 周后，地加瑞克組的國際前列腺癥狀評分下降幅度明顯大于戈舍瑞林組（95%CI：2.33～0.14）。中重度下尿路梗阻患者（95%CI：1.19～4.47）和晚期前列腺癌患者（95%CI：1.10～5.04）中，地加瑞克組的LUTS 緩解率尤為明顯。

綜上，GnRH 拮抗劑與GnRH 激動劑相比似乎能更多獲益，如更快地抑制睪酮和PSA 水平、治療初始無睪酮激增發生、安全性和耐受性更高等。