皮下埋植緩釋劑治療慢性病的研究進展

邵敬津 羅玉梅,* 潘瑩 盧麗娟 張秀婷

1 廣東醫(yī)科大學，湛江市 524000；2 廣東省深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院，深圳市 518172

【提要】 慢性病是臨床上常見的疾病，其發(fā)病機制尚未完全闡明。目前慢性病的治療以口服藥物為主，存在用藥不便、胃腸道反應和費用高昂等不足。近年來，皮下埋植緩釋劑治療慢性病取得的療效逐漸引起臨床的關注，本文就皮下埋植緩釋劑的原理及其在慢性病治療中的應用的研究進展進行綜述。

慢性病是對一類起病隱匿、病程長且病情遷延不愈，缺乏確切的傳染性生物病因證據(jù)，病因復雜或病因不清的疾病的總稱，主要包括心腦血管疾病(高血壓、腦卒中和冠心病)、糖尿病、腫瘤、慢性阻塞性肺疾病等。慢性病不僅可造成患者心、腦、腎等重要臟器損害，還可導致心理疾病，致殘、致死率高，嚴重影響患者勞動能力和生活質(zhì)量[1-2]。目前慢性病的治療主要依靠長期口服一種或數(shù)種藥物，然而用藥不便、胃腸道刺激和費用高昂等常導致患者有意或無意減藥、停藥，患者的治療依從性降低，不利于改善患者預后。近年來不少的研究結(jié)果顯示，皮下埋植緩釋劑治療慢性病患者具有良好的效果和明顯的優(yōu)勢[3-5]。本文就皮下埋植緩釋劑的原理及其在慢性病治療中的應用的研究進展展開綜述。

1 皮下埋植緩釋劑的原理

皮下埋植緩釋劑的原理是：將一定劑量的治療藥物與載體結(jié)合后埋植于機體皮下，使其以恒定的速度緩慢釋放；藥物通過局部毛細血管進入血液循環(huán)，避免了肝臟的首過效應，具有生物利用度高、血藥濃度波動小、藥效持久、副作用少、方便易行、患者接受度高等優(yōu)點[6]。根據(jù)載體材料不同可將皮下埋植緩釋劑分為非生物降解型和生物降解型兩大類。非生物降解型皮下埋植緩釋劑被廣泛應用于臨床，但因其載體在體內(nèi)不能降解，需行二次手術取出；生物降解型皮下埋植緩釋劑在藥物釋放的同時，載體材料也在同步降解，最后被機體吸收，避免二次手術。

2 皮下埋植緩釋劑的應用

2.1 非生物降解型皮下埋植緩釋劑 硅膠與硅橡膠均具有良好的生理惰性、生物相容性和安全性，是非生物降解型皮下埋植緩釋劑最常用的載體材料[7]。含這種載體材料的非生物降解型皮下埋植緩釋劑使藥物以零級釋放速率緩慢釋放至局部組織，單位時間藥物釋放量與硅膠管表面積成正比，與硅膠管長度和管壁厚度成反比，與置入藥物劑量無關，因此可通過調(diào)節(jié)載體的表面積、長度和管壁厚度獲得理想的藥物釋放率[8-9]。

美國Titan(泰坦)制藥公司和Braeburn制藥公司聯(lián)合研發(fā)的植入性丁丙諾啡于2016年5月首次獲批上市，用于阿片類藥物依賴的維持治療。其載體由4根硅膠管組成，可在6個月內(nèi)維持良好的療效，明顯減少了丁丙諾啡的口服用量，并且能夠被安全移除[10]。朱德淼等[11]的研究報告，以硅膠管為載體的氟尿嘧啶植入劑在乳腺癌改良根治術后的局部化療中具有較高的有效性和安全性。醋酸組氨瑞林植入劑將醋酸組氨瑞林包被于硅膠管，用于治療兒童性早熟，改善兒童預期身高，于2007年在美國獲批上市。Lewis等[12]的研究報告，植入性組氨瑞林治療中樞性性早熟24個月與12個月時的效果相當，建議一次植入2年，可降低成本和減少植入手術次數(shù)，然而植入部位反應、皮膚瘢痕和移除過程中的易碎性可能會限制其廣泛應用[13]。用硅膠管封裝纈沙坦制作的緩釋降壓制劑埋植于自發(fā)性高血壓大鼠皮下，可平穩(wěn)降低血壓達14 d，藥效與口服藥物無差別，且血藥濃度更穩(wěn)定，氨氯地平皮下埋植緩釋劑也具有相似的效果[14-15]。皮下埋植緩釋劑在高血壓治療領域具有極大的潛力，但其埋植有效期限、藥物劑量、最適宜的載體數(shù)量、藥物體內(nèi)外釋放規(guī)律和安全性仍需進一步研究。

與將硅膠管作為非生物降解型皮下埋植緩釋劑載體不同，美國Durect公司開發(fā)了一種可皮下埋植的小型滲透裝置(DUROS)，該裝置可用于輸送蛋白質(zhì)、多肽等生物活性大分子藥物，能保證藥物在體內(nèi)不會被快速分解，并且可以在很寬的輸送速率范圍內(nèi)持續(xù)、緩慢、穩(wěn)定地輸送藥物達3～12個月[16-18]。美國Alza公司以DUROS作為載體研制的醋酸亮丙瑞林(人工合成的九肽抗癌藥物)微滲透泵型皮下埋植緩釋劑，埋植于前列腺癌患者皮下可實現(xiàn)以零級速率釋放藥物12個月[19-21]，并保持藥物濃度穩(wěn)定，減少了抗癌藥物的使用劑量和毒副作用[22-23]。美國Alza公司還將DUROS作為載體制成胰高血糖素樣肽-1受體激動劑皮下埋植緩釋劑治療糖尿病，其能穩(wěn)定釋放藥物6個月，且埋植處傷口無須特殊護理，具有使用方便的特點[16]。一種新型的通過磁力驅(qū)動的泵被應用于輸送艾塞那肽(短效的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑)，其不需要針頭和電池，只需在體外施加無侵入性磁力就能注入準確劑量的艾塞那肽。該泵采用特殊圖案磁鐵進行驅(qū)動，以防止可能由普通家用磁鐵造成的意外藥物輸注。在自發(fā)性糖尿病大鼠中，應用磁力泵輸注艾塞那肽具有與傳統(tǒng)皮下注射艾塞那肽相似的療效，其有望被應用于糖尿病患者[24]。

非生物降解型皮下埋植緩釋劑植入體內(nèi)后由于載體不能降解，長期用藥者需反復手術植入和取出載體，導致機體局部炎癥反應、黏連或瘢痕等損傷，同時難以保證所有使用者均能按期行手術取出載體，這在一定程度上限制其臨床應用[25]。

2.2 生物降解型皮下埋植緩釋劑 生物降解材料包括天然高分子材料和合成聚合物材料，其在生物機體中，在體液的作用下可不斷降解并被機體吸收或排出體外，最終所植入的材料完全被新生組織取代[26-27]。

2.2.1 天然高分子材料 天然高分子材料大多來源廣泛，具有良好的生物可降解性和生物相容性，常用的有殼聚糖、明膠、海藻酸鈉等[28]。

殼聚糖與動物器官組織、細胞具有良好的生物相容性，降解后能被機體吸收，且無毒副作用[29-30]?？汕度胧綒ぞ厶俏⑨樅途郾货リ嚵形⑨樈?jīng)皮給藥系統(tǒng)能夠?qū)目乖暾?、持續(xù)地輸送到皮膚，提供持續(xù)的免疫刺激以提高免疫原性，在疫苗領域具有良好的應用前景[31-32]。李雅蘭[33]的研究報告，嗎啡-殼聚糖緩釋微球和酒石酸布托啡諾-海藻酸鈉微球-殼聚糖微球支架藥物釋放系統(tǒng)埋植大鼠皮下的鎮(zhèn)痛效果均明顯優(yōu)于同劑量酒石酸布托啡諾水劑、嗎啡水劑，有望應用于治療慢性疼痛。黃麗霞[34]將抗腫瘤藥物阿霉素與殼聚糖結(jié)合，制成殼聚糖納米粒子和載藥納米復合水凝膠，結(jié)果顯示兩者均表現(xiàn)出pH響應的藥物釋放行為，即在中性條件下藥物釋放較慢，而在弱酸性環(huán)境中則藥物釋放較快，且藥物釋放率增加。兩者在體外細胞實驗中均表現(xiàn)出良好的抑制腫瘤細胞生長效果，尤其是在弱酸性條件下藥物的響應性與持續(xù)性釋放進一步增強了其抑制效果，有望應用于靶向腫瘤酸性微環(huán)境的藥物遞送系統(tǒng)。

明膠是膠原部分水解得到的一類蛋白質(zhì)，具有比膠原更低的抗原性，并且保留了其氨基酸序列，增強了細胞的黏附活性，具有凝膠化、易成型、能被酶降解、易于被人體吸收等特性[35-36]。李黎明[37]基于天然細胞外基質(zhì)成分透明質(zhì)酸的交聯(lián)反應和黏附肽的修飾建立三維凝膠埋植支架載體，利用該載體包載基因修飾的骨髓間充質(zhì)干細胞，并和甲潑尼龍明膠微球緩釋制劑進行聯(lián)合埋植，對脊髓損傷后的神經(jīng)組織進行修復，體內(nèi)試驗結(jié)果顯示，埋植7 d時對促炎因子的下調(diào)作用和對抑炎因子的上調(diào)作用最為明顯，埋植14 d和28 d時仍有明顯的抑炎作用，并顯著地促進了脊髓組織再生，有望應用于嚴重脊髓損傷后的神經(jīng)組織修復治療。

海藻酸鈉是一種天然多糖，是從藻類中提取碘和甘露醇之后的副產(chǎn)物，經(jīng)常用于制作核殼結(jié)構微球的外殼。Calasans-Maia等[38]發(fā)現(xiàn)包裹米諾環(huán)素納米晶碳酸羥基磷灰石的海藻酸鹽微球?qū)S腸球菌有較好的抗菌活性和促進骨再生作用，在控制慢性骨感染和骨再生修復的臨床應用中具有極大的潛力。因海藻酸鈉的載藥量不甚理想，通常采用與其他物質(zhì)共混的辦法來改善其載藥量；同時海藻酸鈉的強度與韌性也不甚理想，使其在應用上受到限制[39]。

2.2.2 合成聚合物材料 常用的合成聚合物材料包括聚乳酸、聚己內(nèi)酯、將無機材料與納米技術結(jié)合的新型材料等，其可通過與不同的側(cè)鏈基團結(jié)合改變結(jié)構來調(diào)節(jié)降解速度，并具有良好的力學性能和安全性，但其降解速度通常較慢，同時其降解產(chǎn)物會導致組織局部環(huán)境的酸性升高，可能在局部產(chǎn)生無菌性炎癥，其使用受限。

最早應用于治療慢性病的可降解皮下埋植劑為英國阿斯利康公司研發(fā)的醋酸戈舍瑞林緩釋劑諾雷得，由丙交酯-乙交酯共聚物與醋酸戈舍瑞林共熔制成，埋植于患者腹部皮下，可維持有效血藥濃度達28 d，主要用于前列腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥的治療[40-42]。但丙交酯-乙交酯共聚物微球控釋系統(tǒng)疏水性強，且存在突釋現(xiàn)象，在降解過程中產(chǎn)生乳酸和乙醇，在局部形成酸性環(huán)境，使蛋白質(zhì)變性，因此限制了其用于開發(fā)其他緩釋藥物。

Li等[43-44]研發(fā)的以高分子聚合物聚己內(nèi)酯為載體的替諾福韋丙氨酰胺皮下埋植緩釋劑，可在人類免疫缺陷病毒暴露前起預防作用，可減少感染后服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的藥量和服藥頻率。替諾福韋丙氨酰胺的釋放速率與植入物的表面積、壁厚度和聚己內(nèi)酯的分子量有關，且其在體外釋放試驗中以零級動力學釋放長達120 d，通過降低藥物釋放速率甚至可持續(xù)釋放超過240 d，但該緩釋制劑在人體使用存在的遠期安全性尚需大量的臨床數(shù)據(jù)支持。盧麗娟等[15]在聚己內(nèi)酯載體中加入氨氯地平制成皮下埋植緩釋降壓制劑，皮下埋植1次，即可平穩(wěn)地降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓并維持血壓達標88 d，且能維持穩(wěn)定的血藥濃度。

Shafiu等[45]的研究報告，一種具有pH敏感特性和阿霉素負載能力的納米載體在體外模擬的酸性腫瘤環(huán)境中的藥物釋放能力高于在正常生理(pH=7.4)條件下的藥物釋放能力，這種新型抗癌給藥系統(tǒng)有望促進阿霉素在骨肉瘤患者中的臨床應用。慢性骨髓炎是目前難治性疾病之一，抗生素與聚乳酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯結(jié)合制成超長效的抗生素緩釋制劑，在機體內(nèi)實現(xiàn)穩(wěn)定、持續(xù)長久的藥物釋放，為骨髓炎的治療提供一種新的治療手段[46-49]。

3 小 結(jié)

綜上所述，皮下埋植緩釋劑治療是一種安全有效并具有廣闊前景的藥物治療方法，目前其應用集中在避孕、腫瘤化療和戒毒等方面。隨著社會發(fā)展和人口老齡化加劇，我國高血壓、冠心病、糖尿病等慢性病的發(fā)病率持續(xù)升高，研發(fā)可應用于臨床治療這些慢性病的皮下埋植緩釋劑具有重要意義。合適載體的研發(fā)是皮下埋植緩釋劑的核心技術，非生物降解載體常用的是硅膠管?？山到廨d體雖具有眾多優(yōu)點，但其本身存在的缺陷限制了其在臨床上的實際應用，如聚丙交酯、聚乙交酯及其共聚物均為結(jié)晶性聚合物，載體堅硬會引起患者不適，且其在降解過程中產(chǎn)生的酸性產(chǎn)物不僅可引起局部無菌性炎癥[50-51]，還會影響藥物吸收[52-53]。因此，尚需進一步深入研發(fā)合適的載體，這樣才能更好地發(fā)揮皮下埋植緩釋劑在慢性病患者治療中的作用。