重復經顱磁刺激治療腦卒中后吞咽障礙研究進展

魏凱，李洪天，景亞麗，王杰芳，劉杰，王利春

1 承德醫學院研究生學院，河北承德 067000；2 河北中醫學院研究生學院，河北石家莊 050000；3 滄州市人民醫院新生兒科，河北滄州 061000；4 河北省滄州中西醫結合醫院神經重癥康復科，河北滄州 061000

腦卒中后吞咽障礙的發生率可達53%［1］，吞咽障礙患者可因頻繁誤吸、營養攝入障礙而致吸入性肺炎及水電解質平衡紊亂，甚至死亡。目前治療腦卒中后吞咽障礙的常見治療手段包括電子生物反饋療法、手術、食管管飼療法和對環咽肌失馳患者注射肉毒毒素等［2］，以上治療手段效果欠佳，難以解決患者的最基本需求。重復經顱磁刺激（rTMS）作為一種非侵入性的治療手段，能夠改善腦卒中后吞咽障礙患者的功能。本文主要從腦卒中后吞咽障礙的發生機制、rTMS治療腦卒中后吞咽障礙的作用機制及在腦卒中后吞咽障礙康復中的應用情況幾個方面進行系統論述，以期為rTMS治療腦卒中后吞咽障礙患者提供參考。

1 腦卒中后吞咽障礙的發生機制

吞咽障礙是指食物或者液體從口腔到達胃的啟動、運行、結束三個時期不能正常完成，即口腔期、咽期、食管期功能紊亂甚至障礙［3］。目前研究顯示腦卒中后吞咽障礙大多數與以下幾種損傷部位有關［4-5］。

1.1 大腦皮質損傷 大腦皮質損傷可導致吞咽過程不能啟動。隨著磁共振成像技術的發展，眾多學者對于大腦皮質調控吞咽功能的研究有了很大的進展。大腦皮質中的島蓋、額葉下回后部、放射冠、初級感覺運動皮質等共同協調控制吞咽皮質中樞，使吞咽動作順利完成，任一皮質功能損傷，均可造成吞咽啟動障礙，即口腔期障礙［6-7］。有研究顯示，腦卒中后皮質損傷更容易造成吞咽障礙的發生［8］，同時HAMDY等［9］對這一現象進行了證實，也提出吞咽功能的恢復與對側大腦皮質功能重建有關。

1.2 皮質下損傷 皮層下結構的損傷也會引起急性吞咽障礙，吞咽過程尚可啟動，但難以運行。皮質下損傷易造成肌緊張和口腔不自主運動，基底節部的皮質損傷可阻斷咽閉合，丘腦損傷更容易加重誤吸的概率［10］。除此之外，皮質下白質損傷患者喉閉合起始延遲甚至中斷，康復時間延長與發生不良預后的概率更大［11］。總之，皮質下病變可使患者的口腔和喉感覺減弱以及喉閉合延遲，干擾吞咽功能的恢復。

1.3 腦干損傷 腦干損傷則會加重食管期功能障礙。延髓為腦干調節吞咽的主要中樞，主要由其背外側的疑核、孤束核調控，協調參與收集感覺信息，其損傷可造成味覺、觸覺、壓力覺、溫度覺等感覺障礙［2］。延髓損傷除了造成感覺障礙外，還可造成協調吞咽肌肉的功能障礙，其通過影響同側上食管括約肌的開放使咽收縮減少，使患者誤吸率升高，而且延髓不同部位的病變可造成不同程度的吞咽障礙，延髓后外側受累造成吞咽障礙的程度最為嚴重［12］。

1.4 小腦損傷 目前小腦在吞咽過程中的作用機制尚未完全明確，但有研究表明，小腦與延髓在吞咽過程中具有某些內在的聯系，當病變損傷小腦時，小腦調控吞咽肌肉的平衡被打破，從而造成吞咽次數減少［13］。然而也有研究顯示，吞咽障礙與小腦的損傷沒有確切的統計學聯系［14］。目前小腦損傷致吞咽障礙的患者較少，致病機制尚不完全明確，對其是否引起吞咽障礙存在不同觀點，還需進一步研究。

2 rTMS治療腦卒中后吞咽障礙的作用機制

rTMS根據頻率分為高頻（HF，≥5 Hz）、中頻（MF，＞1～＜5 Hz）和低頻（LF，≤1 Hz），臨床上應用高頻與低頻rTMS治療腦卒中后吞咽障礙的療效較為理想。rTMS治療腦卒中后吞咽障礙的作用機制有“半球間抑制模型”“優勢半球”等多種理論。“半球間抑制模型”理論認為，腦卒中后通過影響兩半球運動原發區之間跨胼胝體抑制通路的平衡，導致兩半球興奮性平衡被打破［15］。rTMS可通過持續作用于大腦皮層的磁場，誘導突觸可塑性變化，調節大腦皮層的興奮性，從而保持雙側大腦半球興奮性的平衡，促進吞咽功能的恢復［16］。其中HF-rTMS具有抑制γ-氨基丁酸神經元致咽肌的收縮功能增強的作用，從而提高大腦皮層的興奮性［17］。LF-rTMS通過調節胼胝體通路，產生長時程可塑變化，誘導N-甲基天冬氨酸受體修飾功能，改善腦血流情況，抑制健側大腦皮層的興奮性［18］。

“優勢半球”理論與“半球間抑制模型”理論機制不同，其是指大腦半球對吞咽功能的調控具有不對稱性，大腦優勢半球對吞咽功能的調控更加重要。rTMS作用于優勢半球可增加吞咽中樞的激活區域，加快吞咽障礙患者的康復進程。周立富等［19］研究發現，正常人進行自主吞咽時，其優勢半球的吞咽中樞激活區明顯大于非優勢半球側，腦卒中后優勢半球損傷患者吞咽功能障礙程度更加嚴重，更容易發生窒息等危險狀況，康復預后更差。HAMDY等［20］發現，腦卒中后1、3個月患者大腦優勢半球恢復水平與吞咽功能恢復呈正相關，優勢半球更具有可塑性，優勢半球大魚際代表區經rTMS后，可恢復重組進而增加吞咽皮質興奮性，增加神經元活躍度，減少運動誘發電位的時間，所以優勢半球功能的恢復重組對吞咽障礙患者極為重要。rTMS作用于優勢半球能極大地減少吞咽障礙患者并發癥的發生，促進患者加快恢復進程。

3 rTMS在腦卒中后吞咽障礙康復中的應用情況

3.1 病程 腦卒中后吞咽障礙早期治療能使患者得到更好的預后并減少并發癥的發生。HF-rTMS在腦卒中后吞咽障礙早期治療中具有明顯療效。KHEDR等［21］對26例急性期腦卒中后吞咽障礙的患者采用5 Hz、120%靜息運動閾值（RMT）的rTMS，連續治療5~10 d，每天1次，發現患者兩側皮質延髓興奮性增加，急性期患者吞咽功能明顯改善，且可達數月之久。同時LF-rTMS對早期吞咽障礙患者也具有很好的療效，焦勇鋼等［22］對40例急性腦卒中后吞咽障礙患者行LF-rTMS治療，以治療前后低頻振幅（ALFF）變化為療效評判標準，結果顯示治療組ALFF評分低于假刺激組，吞咽功能恢復與rTMS促進了半球髓質、基底節、額葉連接功能啟動和增強有關。LIM等［23］對病程小于3個月（亞急性）患者采用1 Hz、100% RMT的rTMS作用于患側大腦半球，結果顯示，治療4周后rTMS組的功能性吞咽困難量表評分（FDS）高于只進行普通吞咽功能訓練組，可見LFrTMS可誘導早期吞咽功能的恢復。據上述研究推斷，HF-rTMS與LF-rTMS在腦卒中后吞咽障礙的早期治療中能夠達到良好的治療效果，并且維持時間久，同時也促進了腦卒中其他并發癥的恢復，使患者更早達到康復效果。

對于腦卒中恢復期的患者，rTMS可能仍具有一定的療效。KIM等［24］將患者（病程＞3個月）分成三組，分別以HF-rTMS、LF-rTMS、普通吞咽康復治療，以視頻透視吞咽造影為評價指標，經兩周治療后發現，LF-rTMS、HF-rTMS治療者吞咽造影評分降低分數均高于普通吞咽康復治療者，且LF-rTMS療效更好，提示rTMS是恢復吞咽功能的有效治療方法。üNLüER等［25］采用單盲法治療28例病程在3~6個月的患者，發現與對照組相比，LF-rTMS組在食欲、進食恐懼和生活質量評估的心理健康參數方面有顯著改善。與上述研究結果不同的是CHENG等［26］對22例病程＞6個月的腦卒中后吞咽障礙的患者采用5 Hz rTMS治療，發現運動皮層舌區應用rTMS未改善慢性吞咽功能。LIN等［27］對28例患者（病程＞6個月）行HF-rTMS治療，效果不明顯。對于腦卒中恢復期患者rTMS治療的研究沒有統一的結論，需要廣大學者進一步論證。

3.2 治療時間 目前國際上尚沒有rTMS治療腦卒中后吞咽障礙最佳治療時間的報道，KHEDR等［21］應用rTMS對患者治療5 d，效果良好，并能維持數月之久。陳栩鋌等［28］研究顯示，腦卒中后吞咽障礙患者采用TMS治療2周，治療后大腦頂葉、頂上小葉等被激活，吞咽功能改善。黎繼華等［29］對30例小腦卒中患者給予rTMS治療3周，發現該治療可減輕神經損傷，促進吞咽功能改善。周慧青等［30］對吞咽障礙患者行rTMS治療6周，顯示rTMS具有良好的治療效果。以上研究顯示，5 d到6周的rTMS治療時間均得到了良好的治療效果。筆者考慮為減輕患者及家屬經濟壓力，最佳的治療時間需根據患者病情調整，選擇1~4周，但最優治療時間段的選擇需廣大學者進一步研究。

3.3 刺激強度 刺激強度的程度對于腦卒中患者吞咽功能的改善尚無依據。MISTRY等［31］采用相同的1 Hz、300個脈沖，分別用80% RMT和120% RMT的rTMS作用于患者吞咽運動皮層，通過測量咽部運動誘發電位（MEP）以評定治療效果，發現120%RMT治療者的MEP小于80% RMT治療者的MEP（MEP越小治療結果越好）。陳栩鋌等［28］以HF-rTMS、80% RMT進行治療2周，王曈等［32］以HF-rTMS 120% RMT進行治療2周，兩研究顯示HF-rTMS均可改善患者吞咽功能，但兩者評價吞咽功能恢復的量表不同。對于rTMS不同刺激強度治療腦卒中后吞咽障礙的療效還需進一步研究。

3.4 刺激部位

3.4.1 HF-rTMS作用于健側大腦半球 HF-rTMS作用于健側能促進患側大腦半球神經組織重建，CHENG等［33］將4例腦卒中后恢復期吞咽障礙患者（2例男性、2例女性）隨機分為治療組與假刺激組，假刺激組行模擬磁刺激治療，治療組行作用于健側大腦半球舌運動皮層的HF-rTMS，每天3 000個脈沖，治療8 min，2周后評價治療結果，結果顯示在腦卒中后恢復期吞咽障礙患者的舌運動皮層應用HFrTMS后，吞咽功能情況得到改善，但本研究樣本量較小，需進一步論證。PARK等［34］對8例吞咽障礙患者行健側大腦半球90% RMT的HF-rTMS，每天10 min，干預2周后，以視頻透視吞咽困難量表（VDS）評估患者吞咽功能恢復情況，發現患者VDS評分降低達50%，雙側初級運動皮質、前運動皮質和右前額葉皮質的激活顯著增加，咽運動功能得到明顯改善。上述研究結果表明，HF-rTMS刺激健側大腦半球，能使健側大腦半球吞咽皮質區激活，促進下頜舌骨肌激活，加快吞咽障礙患者恢復。

3.4.2 HF-rTMS作用于患側大腦半球 HF-rTMS作用于患側，可調節大腦雙側半球的興奮性平衡，促進吞咽功能的恢復。呂銘新等［35］將192例患者分為健側半球M1區LF-rTMS組、患側半球M1區HF-rTMS組、雙側聯合組，依據頦下肌群表面肌電圖（sEMG）與蛙田飲水試驗量表評價HF-rTMS治療效果，治療結束后患側半球M1區HF-rTMS組治療有效率大于健側半球M1區LF-rTMS組，患側半球M1區HF-rTMS組吞咽功能改善情況優于健側半球M1區LF-rTMS組。但CHENG等［36］將22例腦卒中后恢復期患者分為治療組與假刺激組，治療組采用HF-rTMS作用于患側大腦吞咽皮質區皮層，在治療完成1個月后應用口腔性能測試儀進行測量，結果顯示兩組差異無統計學意義。目前臨床上HF-rTMS應用于患側的研究較多，但選擇刺激的位點有所不同，療效有所差異，需要進一步研究不同的治療效果是否由于治療位點不同引發，以期探究出最佳的治療方案。

3.4.3 LF-rTMS作用于健側大腦半球 LF-rTMS應用于健側治療吞咽障礙與其促進兩側大腦皮層興奮性達到平衡，促進神經細胞恢復重建密切相關。TARAMESHLU等［37］將18例吞咽障礙患者隨機分為普通康復組、rTMS組和聯合組，對rTMS組和聯合組健側大腦半球應用頻率為1 Hz、1 200個脈沖的rTMS，每周3次，共5個療程，以降低健側大腦半球興奮性，結果發現吞咽功能改善情況聯合組＞rTMS組＞普通康復組，同時隨治療時間越長治療效果越佳。DU等［38］對40例腦卒中后吞咽障礙患者進行每天5次的LF-rTMS，在治療之后分別評估患者吞咽功能與大腦皮層興奮度，發現吞咽功能改善與LF-rTMS刺激健側大腦皮層增加患側大腦皮層舌骨皮質MEP振幅呈正相關。二者的研究結果大致相同，LF-rTMS作用于腦卒中患者大腦健側，可使吞咽功能明顯改善，同時也是對“半球間抑制模型”理論的有效論證。

3.4.4 LF-rTMS作用于患側大腦半球 楊云鳳等［39］以超低頻重復經顱磁刺激對60例患者治療2周，每天1次，治療后患者洼田飲水試驗評分升高，吞咽功能得到改善。同時VERIN等［40］對3例患者采用LF-rTMS刺激治療，患者吞咽功能得到改善。但目前LF-rTMS刺激患側治療腦卒中后吞咽障礙的報道較少，缺乏對照研究，治療效果尚不明確，今后需要加大研究樣本量進行rTMS應用于腦卒中患者刺激部位的研究。

近年來，rTMS因其治療腦卒中后吞咽障礙效果顯著而廣泛應用于臨床，但是，rTMS針對不同腦卒中后吞咽障礙患者腦損傷部位及程度、發作后所處時期等情況所確定的治療位點、刺激強度、刺激時間和治療周期仍沒有統一的治療標準，仍需進一步研究。

利益聲明所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明魏凱：提出研究選題、設計論文框架、調研整理文獻、起草論文、修訂論文；李洪天，景亞麗，劉杰：對文章的知識性內容作批評性修改；王杰芳：提出研究選題、對文章的知識性內容作批評性修改；王利春：提出研究選題、修訂論文