來曲唑聯合拮抗劑方案在卵巢儲備功能低下患者輔助生殖技術中的療效觀察

孫妍 羅笑卿 隗伏冰 賴文瑤 林倩霞

東莞市婦幼保健院生殖中心，東莞 523110

卵巢低反應（poor ovarian response，POR）是指卵巢對外源性促性腺激素（gonadotropin，Gn）反應不敏感的狀態，臨床表現為促排周期卵泡發育數少、夜針日雌激素血值低、使用Gn總量高、移植周期取消率高、獲卵數少，因而臨床妊娠率低［1］。2016年POSEIDON工作組根據低預后人群的年齡、卵巢儲備及既往超促排卵（COS）卵巢的反應分為4組，其中3組（＜35歲）和4組（≥35歲）均為預期低反應人群［抗苗勒管激素（AMH）＜1.2μg/L，竇卵泡計數（AFC）＜5］，也是治療效果差的人群［2］。據文獻報道，輔助生殖促排卵過程中出現POR的比率占9%～24%［3］。

隨著我國“二孩政策”的開放及女性社會經濟地位的改變，女性生育年齡后移，生育年齡呈增高的趨勢，導致卵巢儲備下降，而致生育力下降。大量的數據提示，體外受精（in vitro fertilization，IVF）成功率與年齡呈負相關［4-5］。東莞市婦幼保健院生殖醫學科自2019年10月以來對接受人工授精胚胎移植術助孕的預期POR患者進行了研究，現將結果報道如下。

資料與方法

1、一般資料

該研究已獲東莞市婦幼保健院醫學倫理學委員會批準。將2019年10月至2020年10月期間在東莞市婦幼保健院接受IVF助孕的預期POR患者應用隨機數字表法分成來曲唑組（13例）和對照組（13例），兩組患者的年齡、體質量指數（BMI）、AMH等基礎條件差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組接受IVF助孕的預期POR患者年齡、BMI、AMH比較（±s）

表1 兩組接受IVF助孕的預期POR患者年齡、BMI、AMH比較（±s）

注：來曲唑組13例月經周期第2天始來曲唑5 mg/d口服聯合促性腺激素（Gn）促排卵（300 U/d）至夜針日，對照組13例月經周期第2天開始每天予Gn（300 U/d）促排卵至夜針日；IVF為體外受精，POR為卵巢低反應，BMI為體質量指數，AMH為抗苗勒管激素

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入選標準：（1）符合波塞冬標準3、4組標準，預期低預后的POR患者，即AMH＜1.2μg/L，AFC＜5；（2）患者年齡＜45歲；（3）擬行第1～2周期IVF助孕；（4）患者簽署知情同意書。剔除標準：（1）AMH＜0.1μg/L；（2）輸卵管積液；（3）合并子宮疾病：子宮畸形（單角子宮、雙角子宮、雙子宮、縱膈子宮），合并子宮腺肌癥、宮腔粘連、子宮內膜息肉、黏膜下肌瘤；（4）夫妻雙方或一方染色體異常者；（5）男方生精功能低下、非梗阻性無精癥或AZF基因微缺失者；（6）對來曲唑或Gn過敏者；（7）有輔助生育技術禁忌證或妊娠禁忌證的患者：如傳染病急性期、可疑惡性腫瘤患者。

2、治療方法

兩組患者完善常規IVF入周檢查，排除IVF禁忌證。①來曲唑組：月經周期第2天始每天予來曲唑（伊美舒，海正藥業，2.5 mg/片）5 mg/d口服，同時予Gn（以下3種之一：重組促卵泡素β注射液，普麗康，美國默沙東，300或600 U/支；注射用重組人促卵泡激素，果納芬，德國默克，300或450 U/支；注射用尿促性腺激素，麗珠藥業，75 U/支）促排卵（固定劑量300 U/d），聯合用藥至夜針日；②對照組：月經周期第2天開始每天予Gn促排卵（固定劑量300 U/d）。兩組均在促排過程中動態監測血清促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）值及最大卵泡經線酌情添加拮抗劑注射用醋酸西曲瑞克（思則凱，德國默克，0.25 mg/支）0.25 mg皮下注射qd，直至夜針日；在Gn啟動促排后定期陰道超聲監測卵泡發育和抽血監測性激素變化，可酌情添加重組促黃體生成素（rLH）（樂芮，德國默克，75 U/支）75 U/d，待卵泡成熟時停用Gn，再用人絨毛膜促性腺激素（麗珠藥業，1 000 U/支）10 000 U肌注，36 h取卵。

3、觀察指標

隨訪觀察兩組患者獲卵數、IVF正常受精率（IVF正常受精率=D1出現2PN及2PB卵子數/IVF加精卵子總數×100%）、D3可利用胚胎數（可利用胚胎數=D3 6～9個細胞的胚胎數/正常受精卵子數×100%）、鮮胚移植率（鮮胚移植率=鮮胚移植周期/獲卵周期×100%）、臨床妊娠率（臨床妊娠率=臨床妊娠患者數/移植周期患者數×100%）、Gn使用總量等的差異。

4、統計學分析

采用SPSS 23.0軟件處理數據，計量資料獲卵數、可利用胚胎數、Gn使用總量符合正態分布，采用（±s）表示，行獨立樣本t檢驗；計數資料受精率、鮮胚移植率、臨床妊娠率用百分率表示，行Fisher確切概率法檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

1、兩組獲卵數、可利用胚胎數、Gn使用總量比較

來曲唑組的可利用胚胎數較對照組高，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組的獲卵數、Gn總量差異均無統計學意義（均P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組接受IVF助孕的預期POR患者獲卵數、Gn總量、可利用胚胎數比較（±s）

表2 兩組接受IVF助孕的預期POR患者獲卵數、Gn總量、可利用胚胎數比較（±s）

注：來曲唑組13例月經周期第2天始來曲唑5 mg/d口服聯合促性腺激素（Gn）促排卵（300 U/d）至夜針日，對照組13例月經周期第2天開始每天予Gn（300 U/d）促排卵至夜針日；IVF為體外受精，POR為卵巢低反應

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2、兩組受精率、鮮胚移植率、臨床妊娠率比較

來曲唑組鮮胚移植率較對照組高，差異有統計學意義（P＜0.05）；來曲唑組臨床妊娠率較對照組高，但差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組的受精率差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3 兩組接受IVF助孕的預期POR患者卵子受精率、鮮胚移植率及臨床妊娠率比較

討 論

來曲唑為第3代芳香化酶抑制劑，通過抑制芳香化酶的作用阻斷雄激素在顆粒細胞內轉化為雌激素，降低機體雌激素水平，低濃度雌激素對下丘腦-垂體-卵巢（HPO）性腺軸有正反饋作用，能促進內源性Gn的分泌。近年的一些前瞻性隨機對照試驗（RCT）表明［6］，聯合使用來曲唑（5 mg/d）及較低劑量的Gn（150 IU）治療POR與單獨使用大劑量Gn（300/450 IU）對照，可獲得相似的MⅡ卵率、受精率、可利用胚胎數以及臨床妊娠率。Kuang等［7］認為來曲唑可以增加卵泡對Gn的敏感性，縮短促排卵周期。綜上所述，促排卵時輔助使用來曲唑可降低治療周期的Gn總用量及Gn使用天數。

來曲唑通過降低促排過程中體內雌激素水平減少染色體非整倍體卵母細胞的比率，提高胚胎質量［8］。研究顯示［9］，在高齡女性中添加來曲唑可更明顯地促進垂體Gn的反饋分泌，從而在獲卵數少的條件下更容易得到優質的卵子，獲得相對滿意的臨床結局，在輔助生殖治療中，來曲唑作為輔助性用藥，聯合拮抗劑方案一起使用，可以作為POR患者輔助生殖治療的有效促排方案［10］。

本研究結果顯示：①來曲唑組的Gn總量較對照組少，獲卵數、可利用胚胎數較對照組多，提示來曲唑促進內源性Gn的釋放，與外源性Gn協同作用，促進竇卵泡的生長發育，減少促排過程中Gn用量的同時能改善卵泡輸出率；②兩組的受精率無明顯差異，側面反映了兩組患者MⅡ卵率無明顯差異；③來曲唑組鮮胚移植率較對照組高，提示來曲唑組的子宮內膜容受性更好，同時來曲唑組的臨床妊娠率較對照組高，但差異無統計學意義（P＞0.05），考慮為入組樣本量過少導致。但研究組66.67%的妊娠率對比對照組的33.33%的妊娠率高一倍，輔助生殖技術中每增加10%的妊娠率都是彌足珍貴的，具有臨床指導意義，我們認為反映了來曲唑組的胚胎質量相對對照組可能更佳，與既往的一些研究結果相符。

因本次研究所納入樣本數量較少（＜40例），導致研究結果可能會出現一些偏倚，還需在后續的臨床研究中增加樣本量做進一步探究與論證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝本論文是在陳建國教授指導下完成的，陳建國教授百忙之中先后3次閱批文稿，從研究的創新點到論文的文字表述，提出寶貴的修改意見，陳建國老師學術態度嚴謹，在做人做事、行醫、科研方面都是我的楷模，在此萬分感謝陳建國老師給予的幫助和指導！本論文得到了科室同事鼎力相助才得以順利完成的，衷心感謝東莞市婦幼保健院生殖中心的各位醫護人員協助我收集病例和完成隨訪數據收集