阻塞性睡眠呼吸暫停對中國腦卒中患者預后影響的Meta分析

仲 琳，蘇小鳳，何子君，劉 霖 ，韓繼明

我國現存腦卒中患者多達1 300萬，居于血管性疾病之首，腦卒中死亡率是歐美國家的4倍，并以每年9%的速度持續攀升，全球疾病負擔研究（Global Burden of Disease Study，GBD）報告顯示，我國總體腦卒中終生發病風險約為40%，腦卒中患者的預后已成為影響中國居民全生命周期健康的重大公共衛生問題[1-2]。阻塞性睡眠呼吸暫停（Ostructive Sleep Apnea，OSA）是指在睡眠期間反復出現部分或完全的上呼吸道阻塞，導致呼吸停止（呼吸暫停）或低通氣（呼吸不足），從而引起周期性的氧飽和度降低、覺醒頻繁和睡眠碎片化，是睡眠呼吸障礙（Sleep Disordered Breathing，SDB)的最常見形式，在普通人群中的患病率為4～7%，但在腦卒中患者中高達60%[3]。一項元分析顯示，在腦卒中患者暴露的SDB相關風險因素中，OSA占比90%[4]。現有研究證實，并發OSA與心腦血管疾病尤其是腦卒中預后密切相關，可導致腦卒中患者早期神經系統功能惡化，損害其日常生活活動能力，進而阻礙患者的預后康復[5]。目前，雖已有一定數量的OSA與中國腦卒中患者預后相關性的觀察性研究，但各研究結果間針對腦卒中患者預后的評定工具和隨訪時間不一，且以OSA為暴露因素隨訪腦卒中患者預后的Meta分析甚少。因而，本研究通過全面檢索國內外有OSA對中國腦卒中患者預后影響的隊列研究，旨在明確OSA在腦卒中患者預后評定中的重要性，以期為中國腦卒中患者短期預后的早期風險篩查及后續的針對性臨床醫療決策提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型隊列研究。

1.1.2 研究對象經臨床診斷標準同時排除血管性病因，并經MRI或CT確診的中國腦卒中患者；年齡≥18歲。

1.1.3 暴露因素暴露組：腦卒中合并OSA；對照組：單純腦卒中，OSA的診斷標準及分類標準參考《成人阻塞性睡眠呼吸暫停多學科診療指南》[6]。

1.1.4 結局指標腦卒中預后，主要結局：神經功能缺損，使用的評定量表包括美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）、改良愛丁堡-斯堪的納維亞評分（Modified Edinburgh-Scandinavian Stroke Scale，MESSS）、改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）、中國腦卒中臨床神經功能缺損程度評分量表；次要結局：功能依賴，使用Barthel指數評定。

1.1.4 排除標準（1）非中、英文文獻；（2）綜述、會議論文、動物實驗類研究；（3）重復文獻；（4）無法獲取全文、數據無法提取的研究；（5）文獻質量過低[紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分＜4分]；（6）研究對象非中國人群。

1.2 文獻檢索策略計算機檢索Embase、PubMed、The Cochrane Library、Sinomed、CNKI、Wang Fang Data和VIP數據庫，搜集OSA對中國腦卒中患者預后影響的隊列研究，檢索時限均從建庫至2021-07。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：“阻塞性睡眠呼吸暫停”“睡眠呼吸暫停綜合征”“睡眠呼吸障礙”“阻塞性呼吸暫停綜合征”“睡眠呼吸暫停”“腦卒中”“腦梗死”“腦出血”“腦梗塞”“腦血管事件”“預后”“生存期”等。英文檢索詞包括：“sleep apnea, obstructive”“sleep apnea syndrome”“sleep disordered breathing”“obstructive sleep apnea syndrome”“sleep apnea hypopnea syndrome”“sleep apnea”“OSA”“obstructive sleep apnea”“urvival”“prognosis”等。以PubMed數據庫為例，其具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.3 文獻篩選與資料提取由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀問題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：（1）納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表年份等；（2）研究對象的基線特征和暴露因素；（3）偏倚風險評價的關鍵要素；（4）所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價由2名評價員獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。隊列研究的質量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）。

1.5 統計分析采用Rev Man 5.3及Stata 16.0軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD)為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。本文通過逐一剔除單個研究或改變效應模型對納入研究進行敏感性分析，若改變后效應量差別小，表明敏感性低，結果穩健可靠；反之，則表明穩健性差。最后應用Egger's檢驗定量分析納入文獻是否存在發表偏倚。檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果初檢共獲得相關文獻186篇，經逐層篩選，最終納入研究9篇[7-15]，文獻篩選流程及結果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果共納入9項回顧性隊列研究[7-15]，包括683例患者，均為單中心研究。這些研究發表于2006-2020年，樣本量來自我國7個省、市地區，4項研究未明確暴露與非暴露的選擇標準[8-11]，3項研究未提及研究對象可比性[12,14-15]，3項研究未充分描述隨訪結局[7,9,13]，所有納入的研究NOS評分在7～8分之間，提示研究質量均在中等以上。納入研究的基本特征，見表1，偏倚風險評價結果，見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價結果（分）

2.3 Meta分析結果

2.3.1 主要結局神經功能缺損：（1）NIHSS評分，共3個[10,13-14]隊列研究采用NIHSS評分評定了合并OSA的中國腦卒中患者隨訪1個月、3個月和6個月后的神經功能缺損狀況，隨機效應模型Meta分析結果顯示，合并OSA的中國腦卒中患者1個月[MD=3.11，95%CI（2.46，3.77），P＜0.001]、3個月[MD=2.08，95%CI（1.64，2.51），P＜0.001]和6個月后的NIHSS評分[MD=1.38，95%CI（0.49，2.28），P=0.002]均高于對照組，差異均有統計學意義，見表3及圖3。（2）mRS評分共2項[13-14]隊列研究采用mRS評分評定了合并OSA的中國腦卒中患者隨訪1個月和6個月后的神經功能缺損狀況，固定效應模型Meta分析結果顯示，合并OSA的中國腦卒中患者隨訪1個月[MD=0.6，95%CI（0.27，0.93），P＜0.001]和6個月后的mRS評分[MD=0.7，95%CI（0.51，0.89），P＜0.001]差異均有統計學意義。4項[7,13-15]研究采用mRS評分評定了合并OSA的中國腦卒中患者隨訪3個月后的神經功能缺損狀況，固定效應模型Meta分析結果顯示，與對照組相比，差異有統計學意義，合并OSA的中國腦卒中患者3個月后的mRS評分[MD=0.7，95%CI（0.53，0.87），P＜0.001]更高，見表3及圖4。

圖3 NIHSS評分評定合并OSA的中國腦卒中患者隨訪情況的森林圖

圖4 mRS評分評定合并OSA的中國腦卒中患者隨訪情況的森林圖

2.3.2 次要結局功能依賴：共3項隊列研究[7,13-14]采用Barthel指數評定了合并OSA的中國腦卒中患者隨訪3個月后的功能依賴。固定效應模型Meta分析結果顯示，合并OSA的中國腦卒中患者3個月[MD=-7.42, 95%CI（-9.71，-5.13），P＜0.001]后的Barthel指數評分低于對照組。2個研究[13-14]采用Barthel指數評定了合并OSA的中國腦卒中患者隨訪1個月和6個月后的功能依賴，固定效應模型Meta分析結果顯示，合并OSA的中國腦卒中患者1個月[MD=-9.73, 95%CI（-14.54，-4.92）, P＜0.001]和6個 月[MD=-6.43, 95%CI（-9.58, -3.09）,P＜0.001]后的Barthel指數評分均低于對照組，見表3及圖5。

圖5 Barthel評分評定合并OSA的中國腦卒中患者隨訪情況的森林圖

表3 OSA對中國腦卒中患者預后影響的Meta分析結果

2.4 描述性分析由于納入研究的評價方法及干預時間差異較大，故未能對全部結局指標進行Meta分析，僅描述性分析如下。

2.4.1 主要結局指標馮東澤等[11]的研究顯示，中國腦卒中患者隨訪7 d、1個月和3個月后，OSA組（暴露組）的臨床神經功能缺失評分均更高。侯愛琴等[9]的研究顯示，隨訪15 d后，OSA組的MESSS評分更高。曲立新等[10]的研究顯示，隨訪21 d時，OSA組的MESSS評分更高。

2.4.2 次要結局指標張繼華等[12]的研究顯示，隨訪2個月時，合并OSA的中國腦卒中患者有更高功能依賴。

2.5 敏感性分析通過排除NIHSS評分隨訪6個月中申長興[13]等研究后，發現異質性大幅下降（I2=0%，P=1），且仍能發現合并OSA的中國腦卒中患者隨訪6個月后的NIHSS評分[MD=1.8，95%CI（1.42，2.18），P＜0.001]高于對照組，差異有統計學意義。對其他預后評估指標進行隨機與固定效應模型轉換的方法進行敏感性分析，分析更換模型前后MD值與95%CI基本一致，其敏感性較低，表明Meta分析結果較為穩定可靠。見表4。

表4 敏感性分析結果

2.6 發表偏倚分析使用Egger's線性回歸法對各預后評估指標的發表偏倚進行定量檢測，P值均＞0.05，表明納入研究不存在發表偏倚。

3 討 論

本Meta分析納入9項隊列研究，共683例患者。研究結果顯示：與對照相比，合并OSA的中國腦卒中患者預后更差，隨訪1個月、3個月和6個月后的神經功能缺損均更嚴重，其NIHSS評分和mRS評分均高于對照組；同時合并OSA的腦卒中患者1個月、3個月和6個月后的功能依賴也更高，基于Barthel指數的日常活動能力評分均低于非OSA組。

OSA是一種普遍但未被充分認識的疾病,臨床和流行病學證據表明，OSA與腦卒中之間有很強的因果關系[16-18]。一項元分析顯示，72%的腦卒中患者存在OSA，且腦卒中后OSA的高患病率會隨著時間的推移而持續存在[4]。活動依賴（基于Barthel指數評估日常生活活動能力）和神經功能缺損（基于mRS評分、NHISS評分等）是評定腦卒中患者臨床預后的重要指標。研究發現，OSA引起的呼吸暫停和低通氣與腦卒中患者的早期神經功能惡化具有顯著相關性，其睡眠呼吸暫停低通氣指數（Sleep-related Apnea-hypopnea Index，AHI)對腦卒中患者的功能依賴和因神經功能缺損而促發的不良結局也均有一定的預測作用[19]。OSA干擾腦卒中患者預后的病理生理機制多為間歇性低氧、氧化應激等對于腦部神經功能的刺激，神經功能的缺損可能致肢體出現不同程度的癱瘓，進而增加了患者日常活動的功能依賴[5]。相比之下，Lefevre-Dognin等的研究[20]表明，未顯示OSA對腦卒中后患者的預后有顯著影響。因而，我們的Meta分析基于當前的研究基礎，在中國人群中，進一步分析OSA對于腦卒中患者預后的影響，以期為中國腦卒中患者預后的早期風險篩查及之后的針對性醫療決策提供依據。

當前有研究[21]發現，OSA也可能對腦卒中患者的大腦功能有一定的保護作用，但相對于正常對照組，其與腦卒中患者的神經功能不良預后和因此導致的活動能力受限仍然有關。一項神經影像學研究調查證實，大腦中存在與OSA相關的結構（總灰質體積）變化,該研究報告大腦區域的總灰質體積出現與OSA相關的減少[22]。先前的研究還表明，OSA患者對高碳酸血癥的腦血管舒張反應減弱。且基于OSA人群和動物實驗模型的研究結果發現，OSA的相關間歇性缺氧未得到及時的處理將誘發氧化應激，炎癥，動脈粥樣硬化，內皮功能障礙從而引起腦循環調節機制的改變及腦灌注的病理變化，最終導致腦血管疾病尤其是腦卒中[23-25]。故本研究采用Meta分析，在中國人群中，以功能依賴和神經功能缺損為指標評估了腦卒中患者合并OSA后1個月、3個月和6個月的短期預后，相較于對照組而言，OSA對腦卒中患者的短期預后產生了一定的負向影響，與國外部分研究結果相符[22-25]，但受限于隨訪時間，加之納入的相關原始研究多為單中心、小樣本，故尚不能明確OSA與中國腦卒中患者長期預后的相關性。且另有研究表明，OSA患者與健康人群對因CO2逐步升高而促發的腦血管舒張反應差異無統計學意義，在長時間的間歇性低氧暴露后，患者的腦血流灌注量有所減少，但機體因缺氧產生的耐受性可通過缺血預處理和可能存在神經保護機制維持腦組織氧合的良好穩態[26]，故今后的研究可進一步推論OSA所致的間歇性低氧暴露時長對于中國腦卒中患者長期預后的影響。

本研究局限性及展望：（1）本研究部分預后評定指標涉及的文獻數量較少，且所有研究對象均來自單中心，無法進行深入分析，可能影響結果的準確性；（2）納入研究的最長隨訪時間僅6個月，因而無法評定OSA對中國腦卒中患者長期預后的影響，加之樣本量較小，樣本尚不能代表整體人群的預后水平；（3）納入研究的結局指標在評定工具不一，可能存在測量偏倚。為此，今后仍需開展大樣本多中心的前瞻性隊列研究以進一步驗證OSA對中國腦卒中患者預后尤其是長期預后的的影響。

綜上所述，當前證據顯示，相比于對照組，OSA對中國腦卒中患者的短期預后（神經功能缺損和功能依賴）有一定的影響。受納入研究數量和隨訪時長的限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。另外，今后的研究也應更多關注腦卒中患者其它不同層面的預后評定指標。