膿毒癥并發(fā)ARDS 的發(fā)病機(jī)制及預(yù)后評(píng)估研究進(jìn)展

張 曌，黃 斌

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400010）

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）為膿毒癥的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是ICU常見的危重癥綜合征。盡管對(duì)膿毒癥并發(fā)ARDS 發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量研究，但迄今為止尚未形成統(tǒng)一共識(shí)。隨著臨床對(duì)膿毒癥的深入研究，膿毒癥并發(fā)ARDS 的機(jī)制及預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià)逐漸有了新認(rèn)識(shí)。本文對(duì)膿毒癥與ARDS 進(jìn)行概述，并對(duì)膿毒癥并發(fā)ARDS 的發(fā)病機(jī)制和預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 膿毒癥與ARDS 的概述

膿毒癥為危重患者主要死因之一。在20 世紀(jì)90 年代初，美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）與美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）將感染所致的全身炎癥反應(yīng)綜合征作為膿毒癥的定義，即SIRS 標(biāo)準(zhǔn)。隨著研究的不斷深入，SIRS 診斷標(biāo)準(zhǔn)逐漸受到了質(zhì)疑。自1991 年至今共出現(xiàn)了3 個(gè)成人膿毒癥的定義指南，2016 年歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（ESICM）、ACCP 以及SCCM 將宿主對(duì)感染的失控反應(yīng)，并導(dǎo)致危及患者生命的器官功能障礙（Sepsis 3.0）作為膿毒癥的新定義[1]。隨著對(duì)ARDS 研究的不斷深入，ARDS 定義也不斷更新，2012 年柏林定義根據(jù)缺氧程度將ARDS 分為輕、中、重度[2]。ARDS 由多種原因引起，涉及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞的損傷、炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、肺間質(zhì)的充血水腫等病理表現(xiàn)[3]，臨床多表現(xiàn)為頑固性低氧血癥及呼吸窘迫。該病發(fā)病機(jī)制涉及多種炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子及氧化應(yīng)激導(dǎo)致的屏障功能障礙。而ARDS 作為臨床常見危重癥之一，其病死率高達(dá)40%[4]。膿毒癥為ARDS 最常見的誘因，有研究顯示[4，5]，膿毒癥誘導(dǎo)ARDS 所用時(shí)間不超過1 周，且膿毒癥所致的ARDS 患者預(yù)后較差。

2 膿毒癥并發(fā)ARDS 的發(fā)病機(jī)制

2.1 血管內(nèi)皮損傷 內(nèi)皮細(xì)胞在膿毒癥時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺住⒋僬掣健⒋俚蛲觥⒋倌硇汀?nèi)皮屏障的損傷不僅影響它對(duì)白細(xì)胞遷徙以及侵襲的調(diào)控，還會(huì)對(duì)白細(xì)胞遷移至炎癥部位這一過程產(chǎn)生影響；由于內(nèi)皮屏障破壞，血管內(nèi)成分滲出到血管外，引起組織器官水腫并進(jìn)一步導(dǎo)致器官灌注不足[6]。一旦細(xì)菌產(chǎn)物、細(xì)胞因子激活內(nèi)皮細(xì)胞，則會(huì)促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子1、E 選擇素、血管細(xì)胞黏附分子1 等粘附分子表達(dá)，其共同促進(jìn)了白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞粘附聚集，進(jìn)而促進(jìn)了炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重肺損傷。糖萼，由蛋白質(zhì)和多糖結(jié)合而成，分布在血管表面，對(duì)維持血管內(nèi)皮通透性、抗細(xì)胞的黏附、抗凝等方面均有著重要作用。膿毒癥時(shí)，誘導(dǎo)激活了乙酰肝素酶，內(nèi)皮糖萼的結(jié)構(gòu)被破壞，誘發(fā)了急性肺損傷（acute lung injury，ALI）[7]。Li J 等[8]用脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的ARDS 的C57BL/6 小鼠和人肺上皮細(xì)胞模型進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)和體外，LPS 增加肺泡通透性并導(dǎo)致硫酸乙酰肝素（上皮糖萼的重要成分）降解和緊密連接損傷，表明肺泡上皮糖萼的脫落會(huì)削弱ARDS 上皮屏障并損害上皮緊密連接蛋白。

2.2 免疫失調(diào) 膿毒癥發(fā)生ARDS 過程中存在機(jī)體免疫功能的紊亂，而膿毒癥是機(jī)體感染病原體后引起的一種復(fù)雜的全身性炎癥免疫反應(yīng)。膿毒癥早期，宿主-微生物相互作用，病原微生物的病原相關(guān)分子模式（PAMPs）被固有免疫細(xì)胞通過模式識(shí)別受體識(shí)別，激活了機(jī)體免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)活化可以介導(dǎo)TNF、IL-1、IL-6、IL-8 等大量炎癥因子釋放，破壞肺泡毛細(xì)血管屏障，引起肺組織損傷，并導(dǎo)致“炎癥瀑布”的發(fā)生[9，10]。免疫抑制在膿毒癥并發(fā)ARDS 發(fā)生發(fā)展中也有著重要作用。在膿毒癥后期，機(jī)體反饋性抗炎機(jī)制使得膿毒癥患者迅速進(jìn)入更復(fù)雜的免疫抑制階段，即免疫麻痹階段，出現(xiàn)體內(nèi)巨噬細(xì)胞失活、抗原呈遞減少、淋巴細(xì)胞的增殖活性受抑制，機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)于感染表現(xiàn)為低應(yīng)答或無應(yīng)答狀態(tài)，病死率極高[11]。脾臟為人體重要的外周免疫器官，有混合的免疫細(xì)胞群，巨噬細(xì)胞為脾臟中的主要細(xì)胞，既能清除病原體，又在先天免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。Deng Q 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，Tubastatin A 可顯著增加先天免疫細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的百分比，提高RAW264.7 小鼠巨噬細(xì)胞的體外吞噬能力，減少脾臟的細(xì)菌含量，改善膿毒癥誘導(dǎo)的免疫抑制，此研究結(jié)果顯示改善脾臟介導(dǎo)的免疫抑制可減輕膿毒癥ALI。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)作為臨床常見指標(biāo)，對(duì)于反映膿毒癥患者的獲得性免疫功能障礙具有重要臨床意義。淋巴細(xì)胞值如持續(xù)小于1.0×109/L，則患者很可能處于免疫抑制狀態(tài)[9]；如對(duì)癥升高淋巴細(xì)胞，也可能為治療膿毒癥合并ARDS 提供新的方案。

2.3 信號(hào)傳導(dǎo) Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）為細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號(hào)傳導(dǎo)通路之一。TLRs（Toll 樣受體家族）分布廣泛，在巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞表面均有表達(dá)。TLR4 為TLRs 重要一員，為介導(dǎo)內(nèi)毒素/脂多糖應(yīng)答的主要受體，主要通過識(shí)別細(xì)菌脂多糖激活機(jī)體免疫應(yīng)答，將抗原信息呈遞給巨噬細(xì)胞表面的CD14。當(dāng)LPS 和免疫細(xì)胞表面的TLR4、CDl4 以及髓樣分化蛋白2（MD-2）形成的“LPS 識(shí)別受體復(fù)合物”結(jié)合后，免疫細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被啟動(dòng)激活[13]。當(dāng)TLR4 經(jīng)蛋白髓樣分化因子88（MyD88）依賴途徑使轉(zhuǎn)錄因子核因子κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）被活化，使炎癥細(xì)胞因子（IL-1、IL-8、TNF-α 等）及趨化因子的基因高表達(dá)，導(dǎo)致炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)爆發(fā)。有研究表明[14]，NF-κB 可調(diào)控大量炎癥介質(zhì)基因表達(dá)，阻斷TLR4 信號(hào)傳導(dǎo)通路，防止NF-κB 的激活或抑制其活性，減少炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而可改善LPS 所致的肺損傷。

2.4 基因易感 ARDS 的實(shí)質(zhì)為炎癥性肺損傷，而個(gè)人對(duì)創(chuàng)傷或感染所呈現(xiàn)的反應(yīng)有遺傳差異。在歐洲血統(tǒng)的受試者中發(fā)現(xiàn)有5 種ANGPT2 變體和ANG2相關(guān)，Rs2442608C 作為最極端的順式QTL，和ARDS 風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)，而非洲血統(tǒng)受試者之中則沒有發(fā)現(xiàn)顯著的QTL[15]。基因預(yù)測(cè)的血漿ANG2 和ARDS 風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，血漿ANG2 介導(dǎo)了34%的rs2442608C 相關(guān)ARDS 風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)敗血癥的歐洲血統(tǒng)受試者研究顯示[15]，決定ANG2 的最強(qiáng)ANGPT2基因變異同更高的ARDS 風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。血漿ANG2 可能為ARDS 發(fā)展的一個(gè)致病因素。另有研究發(fā)現(xiàn)[16]，同我國(guó)漢族人群ALI/ARDS 易感性相關(guān)的是位于基因3’端區(qū)域的rs8177375 以及內(nèi)含子區(qū)域的rs595209，攜帶等位基因A、G 個(gè)體更容易患ALI/ARDS，TRAF6 基因多態(tài)性同我國(guó)漢族人群ALI/ARDS 的遺傳易感性具有相關(guān)性。

作為一種信號(hào)磷脂，1-磷酸-鞘氨醇（S1P）通過其在內(nèi)皮屏障功能及免疫調(diào)節(jié)中的作用參與ARDS病理生理過程。膿毒癥為ARDS 常見誘因，內(nèi)皮功能障礙在膿毒癥發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。S1P 可調(diào)節(jié)重要的病理生理過程，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性、炎癥和凝血。有臨床對(duì)膿毒癥患者血清和血漿中的S1P 水平進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)S1P 水平降低，而S1P 水平降低與膿毒癥相關(guān)[17]。Zhao J 等[18]對(duì)S1P 基因多態(tài)性研究顯示，與對(duì)照組比較，ARDS 患者血清中S1P 水平明顯降低，S1P 水平降低則與較差的臨床結(jié)果具有相關(guān)性，且S1P rs3743631、rs907045 多態(tài)性同ARDS 易感性間有著明顯關(guān)聯(lián)。以上結(jié)果提示，測(cè)定基因類型可一定程度上預(yù)測(cè)膿毒癥患者發(fā)生ARDS 的概率，通過降低血漿ANG2 水平或提高血清S1P 水平以提高生存率。

3 膿毒癥合并ARDS 的預(yù)后評(píng)價(jià)因素

膿毒癥病情進(jìn)展迅速，且膿毒癥合并ARDS 患者死亡率更高，預(yù)后情況不容樂觀。目前關(guān)于膿毒癥合并ARDS 患者預(yù)后影響因素的分析仍然沒有明確結(jié)論，但已有相關(guān)研究表明是否合并基礎(chǔ)疾病、肺內(nèi)源性及肺外性來源的感染及某些生物標(biāo)志物指標(biāo)的異常可以預(yù)測(cè)膿毒癥合并ARDS 患者的不良預(yù)后。

3.1 基礎(chǔ)疾病 國(guó)內(nèi)對(duì)膿毒癥并發(fā)ARDS 的研究顯示[19]，與無基礎(chǔ)疾病患者相比，合并基礎(chǔ)疾病的患者病死率明顯增加，如合并呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病、肝病、惡性腫瘤等，尤其合并惡性腫瘤的患者病死率為最高，而肝病及心血管疾病的患者次之，同時(shí)隨著器官衰竭數(shù)目的增加，病死率也明顯增加。

3.2 感染部位（肺內(nèi)及肺外）有研究顯示[20]，凝血活化、炎癥反應(yīng)為ARDS 發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。喻思涵等[21]研究顯示，與肺源性膿毒癥致ARDS 患者相比，非肺源性膿毒癥產(chǎn)生ARDS 患者的PT、APTT 及INR 均顯著延長(zhǎng)，而AT-Ⅲ水平則明顯下降；對(duì)非肺源性膿毒癥產(chǎn)生ARDS 患者，可用INR 預(yù)測(cè)其28 d 的病死率。也有研究顯示[22]，肺內(nèi)外源性ARDS 死亡率相似，但死亡率的預(yù)測(cè)因子不一；肺內(nèi)源性致ARDS 患者的死亡率與年齡、肺損傷評(píng)分、器官衰竭的數(shù)量相關(guān)，而肺外源性ARDS 者死亡率僅僅與器官的衰竭數(shù)量相關(guān)。

3.3 生物標(biāo)志物 ARDS 的典型病理表現(xiàn)為肺水腫、透明膜的形成及彌漫性的肺泡損傷。血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）為一種透明膜的組份，vWF 穩(wěn)定凝血Ⅷ因子并介導(dǎo)血小板的聚集。有研究證實(shí)[23]，膿毒癥合并ARDS 組患者vwF 水平顯著高于單純膿毒癥患者，提示vWF 對(duì)膿毒癥發(fā)生ARDS 具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。作為一種跨膜糖蛋白，血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）普遍存在于細(xì)胞膜表面，為凝血酶的受體。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，TM斷裂或脫落入血形成可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（soluble thrombomodulin，sTM）[24]。sTM 具有抗炎、抗凝、保護(hù)細(xì)胞等作用，sTM 的高表達(dá)與感染性休克并發(fā)急性腎損傷患者的不良預(yù)后有關(guān)[25]。孫會(huì)志等[26]研究顯示，血sTM、Ang-2、suPAR 水平升高為膿毒癥ARDS患者死亡危險(xiǎn)因素。

涎液化糖鏈抗原-6（Krebs yon den Lungen-6，KL-6）是一種黏液素樣糖蛋白，在肺泡Ⅱ型細(xì)胞及支氣管上皮細(xì)胞均特異性表達(dá)，和肺泡上皮細(xì)胞損傷相關(guān)。有研究顯示[27]，間質(zhì)性肺病、肺癌、肺結(jié)核等多種呼吸系統(tǒng)疾病患者KL-6 水平均有升高。邱佳男等[28]選取42 例膿毒癥患者與87 例膿毒癥合并急性肺損傷患者進(jìn)行臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膿毒癥組血清KL-6 水平低于肺損傷組，生存組血清KL-6 水平低于死亡組，提示KL-6 同膿毒癥合并肺損傷患者的預(yù)后存在密切相關(guān)性。血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE-Cad）系多個(gè)含疏氨基酸組成，對(duì)于局部纖維蛋白酶的末端磷酸化過程以及維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與完整性均有著重要作用[29，30]。有研究顯示[31]，膿毒癥合并ARDS 者病情越重，血清中VE-Cad 水平越高，VE-Cad 為對(duì)膿毒癥合并ARDS 患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體（soluble receptor for advanced glycation endproducts，sRAGE）是一種新的生物標(biāo)志物，可通過循環(huán)血液檢測(cè)，與COPD、冠狀動(dòng)脈硬化等疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[32，33]。同時(shí)，sRAGE 作為肺上皮損傷的指標(biāo)，被證實(shí)為一種能夠預(yù)測(cè)ARDS 風(fēng)險(xiǎn)和死亡率的重要生物標(biāo)志物[34]。任娜等[35]對(duì)入住ICU 的180 例膿毒癥患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者血漿AGEs 及sRAGE 水平與其病情嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，聯(lián)合SOFA 評(píng)分能有效評(píng)估膿毒癥患者預(yù)后。除此之外，presepsin[36]、FGF21[37]、HO-1[38]等指標(biāo)與膿毒癥ARDS 預(yù)后同樣關(guān)系密切，但其與ARDS 患者發(fā)病率和死亡率的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

3.4 多種指標(biāo)聯(lián)合評(píng)價(jià) 雖然許多生物指標(biāo)已廣泛應(yīng)用于ARDS 的預(yù)后評(píng)價(jià)上，但單一應(yīng)用的診斷效能仍不理想。因此，將多種生物指標(biāo)或臨床指標(biāo)相結(jié)合有助于臨床一線醫(yī)生盡快識(shí)別并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，便于更好制定下一步治療方案，改善患者預(yù)后。張勤等[39]對(duì)169 例膿毒癥并發(fā)ARDS 患者的研究中顯示，高血清sTM、KL-6、CC-16 水平和膿毒癥并發(fā)ARDS患者不良預(yù)后密切相關(guān)，血清KL-6+sTM+CC-16 聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC、敏感度、特異度均高于單一指標(biāo)。鄭艷妮等[40]對(duì)160 例膿毒癥并發(fā)ARDS 患者的研究發(fā)現(xiàn)，血清sTM 與二尖瓣口舒張?jiān)缙谘魉俣确逯?二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度水平增高意味著患者病情重，其近期預(yù)后不良，二者單獨(dú)預(yù)測(cè)經(jīng)過治療的患者28 d 內(nèi)死亡的AUC 小于二者聯(lián)合預(yù)測(cè)。Ma S 等[41]對(duì)41 例膿毒癥伴有ARDS 患者回顧性研究顯示，入院后24 h 和48 h Ang-2 水平與EVLWI聯(lián)合用于預(yù)測(cè)患者預(yù)后有著較高診斷價(jià)值。

乳酸脫氫酶（lacticdehydrogenase，LDH）可反映細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度，其水平隨感染嚴(yán)重程度的增加而升高。白蛋白（albumin，ALB）由肝臟合成，當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染或經(jīng)受打擊時(shí)亦或者在肝合成能力下降時(shí)，血液中ALB 的水平降低。LDH、ALB 作為單個(gè)臨床指標(biāo)獨(dú)立指導(dǎo)疾病的發(fā)生及預(yù)后方面的臨床價(jià)值有限，若能聯(lián)合應(yīng)用將更有助于對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)估。Jeon SY 等[42]研究證實(shí)，LDH/ALB 比值可作為需重癥監(jiān)護(hù)的嚴(yán)重感染患者的相關(guān)預(yù)后因素。Lu Y 等[43]研究也表明，LDH/ALB 比值是急性呼吸衰竭患者30 d 死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

紅細(xì)胞分布寬度（red bloodeel distribution width，RDW）是一種重要的炎癥標(biāo)志物，不管是在敗血癥、癌癥，還是在腎功能不全、心血管疾病中均具有重要價(jià)值[44]。有研究認(rèn)為[45]，RDW 的動(dòng)態(tài)變化是患者死亡率的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因素。李俊玉等[46]通過對(duì)急診科膿毒癥患者數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，高PRP（RDW 與血小板計(jì)數(shù)比值即RPR 值）膿毒癥患者預(yù)后不良，入院第7 天的PRP 值對(duì)膿毒癥預(yù)后評(píng)估價(jià)值最大，建議臨床對(duì)PRP 進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)以評(píng)估患者預(yù)后。徐海濤等[47]研究發(fā)現(xiàn)，RPR 值和膿毒癥ARDS 患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)，膿毒癥ARDS 患者RPR 值升高，可作為膿毒癥ARDS 患者預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在指標(biāo)。臨床上毛細(xì)血管滲漏指數(shù)（capillary leakage index，CLI）可用于評(píng)估毛細(xì)血管的通透性。崔文華等[48]研究顯示，ALB、CLI 及血漿膠體滲透壓與百草枯中毒患者ARDS 發(fā)生以及預(yù)后具有密切相關(guān)性。查佳安等[49]研究顯示，聯(lián)合RDW 與CLI 預(yù)測(cè)膿毒癥ARDS患者死亡時(shí)的敏感度及特異度分別為62.2%和67.7%，較任一單獨(dú)指標(biāo)預(yù)測(cè)更有說服力，證實(shí)了RDW 及CLI 兩者聯(lián)合對(duì)膿毒癥合并ARDS 患者預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值。

4 總結(jié)

膿毒癥合并ARDS 的臨床救治困難，涉及膿毒癥合并ARDS 發(fā)病機(jī)制的研究已然進(jìn)入新領(lǐng)域，代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)、信號(hào)通路等研究亦深入進(jìn)行中，但至今仍未發(fā)現(xiàn)高效能預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)。考慮到目前膿毒癥合并ARDS 相關(guān)研究存在單中心、小樣本的局限性，尚不確定相關(guān)結(jié)果是否具有可靠性及代表性。相信隨著研究樣本量的擴(kuò)大、平臺(tái)不斷的發(fā)展、互聯(lián)網(wǎng)大數(shù)據(jù)的共享以及其他科學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展，相關(guān)指標(biāo)在膿毒癥患者合并ARDS 發(fā)生機(jī)制、診療中的應(yīng)用中有望取得重大進(jìn)展。