藥品上市許可持有人制度相關法律問題的研究

熊興龍，丁志軍

江西省皮膚病專科醫院，江西省皮膚病臨床醫學研究中心，江西 南昌 330000

查閱國內外關于藥品上市許可持有人（MAH）制度相關文獻，主要分為政策解讀、制度分析、實施情況研究、不良反應制度探討及保險賠償研究等，未涉及MAH 申請主體、藥品上市許可轉讓、共同持有等問題。本文通過研究藥品上市許可持有人制度相關法律問題，對比國內外MAH 制度，為解決MAH 制度下相關法律問題提供可行性建議。

1 MAH 制度法律方面問題分析

1.1 MAH 制度

最早提出MAH 概念的是1965 年歐盟頒布的65/65/EEC 指令，在藥品上市許可被批準后，提交藥品上市申請的人即成為MAH［1］。美國《聯邦食品、藥品和化妝品法》［2］中并未出現MAH 一詞，對應的是申請人和申請持有人，申請人和持有人均是藥品申請或上市的責任主體，承擔與歐盟MAH 相似的法律責任。日本MAH 制度［3］的建立相對晚于美國與歐盟，直至2005 年生效的新《藥事法》，才首次引入MAH 制度。

我國于2015 年通過《全國人民代表大會常務委員會關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定》［4］授權國務院在10 個省（市）開展MAH 制度試點，試點期為3 年。2019 年通過修訂《藥品管理法》［5］取消了生產許可與上市許可捆綁模式［6-7］，正式引入MAH制度。其中對MAH 概念定義為具備藥品技術的相關研發機構以及藥品生產企業等主體，需借助藥品上市許可申請獲取上市許可批件，在整個藥品質量生命周期承擔相應責任。

1.2 關于藥品技術轉讓的問題

2009 年頒布實施的《藥品技術轉讓注冊管理規定》［8］明確提出，藥品技術轉讓是藥品技術所有者將藥品生產技術轉讓給藥品生產企業，由其申請藥品注冊的過程，且受讓方只能是藥品生產企業。在MAH 制度下，藥品上市許可是上市申請人通過提出藥品上市申請而獲得藥品上市許可批件，藥品的生產工藝和質量標準等藥品技術資料自然屬于藥品上市許可的所載內容之一。新《藥品管理法》規定，藥品上市許可的受讓方可以為藥品研發機構，實質上是允許藥品技術轉讓的受讓方可以是藥品研發機構，這與《藥品技術轉讓注冊管理規定》中的規定存在一定沖突，需要法律進一步完善藥品技術轉讓與MAH 制度相鏈接的問題。

《藥品技術轉讓注冊管理規定》第18、19 條規定，藥品技術轉讓需先由受讓方所在省級藥監部門審核，后經受讓方所在地省級藥監部門技術審查，現場檢查抽取3 批次樣品，以此開展檢查工作。現實中可能存在部分藥監部門采取地方保護措施，在轉讓過程中設置一定障礙，部分技術轉讓流程，從申請直至結束需要歷經數年，可能錯過最佳轉讓時機，從而增加企業的時間及成本。因此，有專家建議將轉出方省級藥監部門的審批制直接改為備案制，以防止轉出方所在地設置障礙［9］，從而暢通藥品技術轉讓渠道，增加藥品技術轉讓流動性。

1.3 關于藥品批準文號的問題

《行政許可法》第9 條規定，針對依法獲取的行政許可，除法律、法規規定的按照法定條件以及程序可轉讓情形外，其余不得轉讓。同時《藥品注冊管理辦法》第3 條規定，藥品上市許可持有人即為取得藥品注冊證書的藥品注冊申請人。藥品注冊證書屬于準予藥品生產的行政許可證明文件，藥品批準文號屬于藥品注冊證書所載重要內容之一，同時也是針對藥品注冊證書的習慣稱呼［10］。藥品批準文號屬于國家藥監部門準許企業開展生產活動的合法標志，此批準文號自然受到行政許可法的調整，其本身并不具備財產價值。基于此，人民法院在具體執行階段并不能查封藥品批準文號［11］。在MAH 制度實施之前，藥品批準文號不能實現轉讓以及查封，因此并不具備財產屬性。隨著新《藥品管理法》的出臺，其中第40 條明確規定，經國家藥監部門批準，藥品上市許可持有人可對藥品上市許可進行有條件的轉讓，此現象提示藥品上市許可成為行政許可法中的除外規定。因此，被賦予相對獨立財產屬性的藥品上市許可，可以進行轉讓及處分，進而能夠評估藥品批準文號的財產價值。

1.4 共同持有的問題分析

針對兩家及兩家以上的藥品生產企業或研發機構要求共同持有藥品上市許可的問題，在新《藥品管理法》以及《藥品注冊管理辦法》［12］中未進行更加詳盡的說明。但《藥審中心關于藥品上市注冊申請確認持有人相關事宜通知》［13］規定，新《藥品管理法》實施前受理的涉及兩個或兩個以上共同申請人的申請注冊，在批準注冊申請時應確定其中的一個主體為注冊申請批準后的上市許可持有人。新《藥品管理法》實施后提出的藥品注冊申請，不再受理兩個和兩個以上主體共同作為上市注冊申請人的上市注冊申請。上述規定實質是在注冊審批階段禁止共同申請藥品上市注冊，進而對共同持有藥品上市許可進行負面評價。

作者認為既然新《藥品管理法》賦予藥品上市許可一定的財產屬性，根據我國《民法典》物權篇［14］的相關規定，財產可以由兩個以上的公民或法人共有，即按份共有和共同共有。當然對于以何種方式共有應當是當事人雙方的約定，可以按出資額或技術投入約定按份共有，也可以因某種特定關系為前提而產生的共同共有。同時《藥品注冊管理辦法》中的第17 條、46 條也明確規定了共同申請藥品注冊的情形，這與《藥審中心關于藥品上市注冊申請確認持有人相關事宜通知》中禁止共同持有藥品上市許可的規定存在一定沖突，需要法律進一步明確。

現實中也存在共同持有藥品上市許可的情況，如南新制藥與軍科院醫學研究院共有其主要產品帕拉米韋的新藥證書。由于藥品研發周期長、投資大、風險高，投資主體的多元化應該是順應市場的需求。在市場經濟的背景下，藥品研發機構為將新藥迅速產業化并占領市場獲得投資回報，與生產企業集約配置資源，共同監督控制藥品生產銷售管理，共同持有藥品上市許可不應為法律所禁止。

2 中國與歐盟、美國、日本藥品上市許可持有人制度比較

2.1 MAH 申請主體范圍

在美國，任何人（包括自然人、合伙企業、公司和協會）均可提交藥品上市申請［15］。同樣在歐盟，MAH 是指物理實體或法人［16］，任何人均可提交有關任何藥品的上市申請，這里的任何人包括自然人、合伙企業、公司和協會。與歐美不同的是，日本實行“MAH 執照”制度，即日本的MAH 是基于藥物質量管理規范（GQP）和藥物警戒質量管理規范（GVP）獲得某一類藥品銷售許可證的持有者［17］。新《藥品管理法》第30 條規定，中國的MAH 申請一般指藥品生產企業和藥品研制機構，在這點上主體范圍與日本、歐盟、美國等比較相對受限，不利于激發市場活力，加快創新藥產業化進程。

2.2 MAH 申請條件

歐盟未限制上市許可申請人的范圍，但MAH必須在境內設立，非歐盟企業或是個人想申請成為MAH，需按規定在歐盟境內設置公司或是授權境內銷售商申請藥品上市［18］。美國規定任何人都可申請藥品上市，申請人在美國境內不具備居住地點或者是營業地點，需滿足指定境內代理人要求，通過代理人與FDA 和境外MAH 進行溝通［15］。日本規定MAH 必須在境內，國外藥品企業必須指定日本境內的擁有銷售同類醫藥產品許可證（MAH許可證）的機構作為其代理MAH，該代理MAH不具有藥品技術所有權，代理MAH 在進行申報注冊時，注冊名稱可以是國外藥品企業或者自己的名稱［17］。在中國，申請人為境外企業的，需通過指定的中國境內企業法人履行藥品上市許可持有人的相關權利義務，并與藥品上市許可持有人承擔相關連帶責任。

2.3 藥品上市許可轉讓

歐盟EMA 對藥品上市許可的變更實行審批制，針對提交轉讓文件后，申請提交資料后一個月需要給予意見［19］。美國“上市許可轉讓”表述為“申請所有權變更”。藥品上市申請所有權變更不需美國FDA 審批，申請所有權變更之前，原來的申請持有人與新的持有人，需對FDA 提交轉讓生效時間，并且新持有人需承擔原來的持有人責任承諾，獲取藥品相關資料轉移聲明等信息數據［20］；對于生產場地改變、委托生產等生產技術轉移，則要按照規定進行技術審評［21］。日本厚生勞動省對于持有人變更，實行備案制管理而不需要審批，只要求受讓方以提交通知或說明形式，說明受讓方接受許可轉讓的事實［15］。美國、日本關于藥品上市許可轉讓的條件類似，均要求MAH 主動提出轉讓或變更申請，不涉及生產條件、生產技術變更，僅采取備案、通知等方式即可。在中國，藥品上市許可持有人可以轉讓藥品上市許可，但前提需經國家藥監部門批準，且對受讓方的質量管理、風險防控和責任賠償等能力有一定要求。中國與歐盟類似，均采取相對嚴格的審批制，不再區分藥品上市許可轉讓是否涉及生產技術、生產條件的變更或轉移。

3 建議

3.1 取消MAH 申請主體限制

建議對MAH 申請主體的范圍進一步細化，放寬對MAH 主體限制，可以借鑒歐美等關于MAH 申請主體的規定，將自然人、企業、協會等納入MAH申請主體的范疇，進一步激發市場活力，優化資源配置，賦予MAH 主體更大的主動權、轉讓權、處置權等，同時也承擔更多的責任。

3.2 放寬藥品上市許可轉讓條件

建議不再籠統地規定藥品上市許可的轉讓必須經國家藥監部門的批準，同時對于已經取得藥品批準文號的轉讓行為，不再規定以申請注銷轉讓方的原批準文號，受讓方重新申請批準文號為前提。可以借鑒日本藥品上市許可轉讓的相關做法，根據藥品上市許可轉讓情形不同而設置不同條件，對于不涉及生產技術或生產條件的轉讓行為無須申請批準，可以進行備案或通知即可；對于生產技術或生產條件變更的，則應當要經過技術審評。

3.3 允許共同持有藥品上市許可

關于共同持有藥品上市許可的問題，可以借鑒民商法領域有關財產共有的相關法律規定，依據法律規定以及合同約定，個人或者是部分共有人可代表全體共有人管理共有財產。共同持有藥品上市許可的管理人可以在所有共同持有人中推舉一人為之，而不必由所有共同持有人共同管理。MAH 制度以強化MAH 全生命周期主體責任為主，實踐中藥品生產企業生產規模大、管理模式成熟以及資金與經驗豐富，為確保藥品質量安全往往更具優勢［22］。作者認為可以在法律條款中指定藥品生產企業為共同持有人的管理者，依法履行管理職責，作為責任承擔第一人。而研發機構或研發人員作為藥品上市許可共同持有人則與藥品生產企業承擔連帶責任，至于其對藥品質量安全缺乏風險管控及承擔責任能力不足的問題，可以通過建立商業保險救濟補償機制等予以彌補。

4 結語

我國施行MAH 制度的初衷是為加快創新藥上市，刺激新藥研發，但與MAH 相配套的法律尚未完善。相比之下，美國、日本早已制定了與MAH制度相匹配的法律法規，歐盟也已形成了多部條例與指令相融的完整法律體系。擴大MAH 申請主體的范圍，允許科研人員等自然人成為藥品上市許可持有人，進一步激發科研人員創新力。允許不涉及生產技術或生產條件的藥品上市許可轉讓行為進行備案，放寬藥品上市許可轉讓條件，加速藥品產業現代化。同時準許共同持有藥品上市許可，并指定藥品生產企業為共同持有藥品上市許可的管理人，作為第一責任人，可能更有利于藥品侵權情況下受害人追償權的可及性以及藥監部門監管。