理想心血管健康行為和因素對非酒精性脂肪性肝病發(fā)病的影響

趙東娜， 劉 倩， 梁惠捷， 崔皓哲， 孟令群， 鄂慧良， 曹立瀛

1 唐山市開灤總醫(yī)院 手術室， 河北 唐山 063000； 2 華北理工大學 研究生院， 河北 唐山 063000；3 唐山中心醫(yī)院 手術部， 河北 唐山 063000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以體內甘油三酯異常蓄積于肝臟為特征，在遠期可進展為肝硬化甚至肝細胞癌，在過去20年間我國NAFLD患病率迅速增長[1]，現(xiàn)已取代病毒性肝炎成為我國第一大慢性肝病[2]。現(xiàn)行指南推薦通過改善生活方式來達到預防疾病的目的，但并無可量化的標準以作為參考。理想心血管健康行為和因素包括四個生活方式因素(不吸煙、BMI<25 kg/m2、積極體育活動和符合指南的最佳飲食)，以及三個生物因素(未治療的總膽固醇<200 mg/dL，未治療的空腹血糖<100 mg/dL，未治療血壓<120/80 mmHg)[3]，有多項研究[4-6]已證實促進理想心血管健康行為和因素可有助于降低癌癥、糖尿病及慢性腎病等疾病的發(fā)病風險。以往研究[7]也通過橫斷面研究的方法證實健康生活方式與NAFLD呈負向關聯(lián)。依托開灤研究的數(shù)據(jù)資料，通過隊列研究的方法，探究理想心血管健康行為和因素對NAFLD發(fā)病的影響。

1 資料與方法

1.1 觀察對象 本研究數(shù)據(jù)源于開灤研究(注冊號：ChiCTR-TNRC-11001489)。2006年7月—2007年6月(以下簡稱2006年度)，由開灤總醫(yī)院及所屬10家分院對開灤集團職工進行了第1次健康體檢，以后每2年進行1次隨訪，現(xiàn)已完成5次。收集流行病學調查內容、人體測量學指標、生化指標檢測以及包括肝臟超聲資料在內的腹部超聲檢查。選擇2006年度體檢數(shù)據(jù)作為基線資料。在隨后的隨訪中流行病學調查內容、人體測量學指標及生化指標檢測均同第1次健康體檢。參加并完成2006年度開灤集團健康體檢的在職及離退休職工共計101 510例。入選標準：(1)年滿18周歲，參加2006年度健康體檢者；(2)基線資料中心血管健康行為和因素7項數(shù)據(jù)全部完整者；(3)基線肝臟超聲資料完整者；(4)至少完成1次隨訪者。排除標準：(1)長期大量飲酒者(折合乙醇量男性≥140 g/周，女性≥70 g/周)；(2)基線資料中患有NAFLD、肝炎、肝硬化者；(3)雖然參加該次隨訪，但肝臟超聲資料缺失者；(4)既往患有惡性腫瘤、心腦血管疾病者。

1.2 資料收集 流行病學調查、人體測量學及血清生化檢測等資料的收集方法見本課題組已發(fā)表的文章[8]。流行病學收集的數(shù)據(jù)資料包括體育鍛煉、吸煙、飲酒情況等，人體測量學收集資料包括身高、體質量等，血清生化檢測收集資料包括血脂、血糖、轉氨酶等。

1.3 NAFLD的確定 參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[9]定義。由具有多年臨床經驗的影像科醫(yī)生為體檢者進行空腹腹部超聲檢查。采用 PHILIPS 公司 HD-15 彩色超聲診斷儀，低頻探頭，頻率3.5 MHz。收集資料起自2006年7月1日，截止至2013年12月31日，未發(fā)生事件者隨訪截止時間為死亡時間或末次隨訪時間，發(fā)生事件者隨訪截止時間為NAFLD確診時間。

1.4 理想心血管健康行為及因素的定義 根據(jù)美國心臟協(xié)會2010年提出的心血管健康指標評分標準，包括吸煙、體育鍛煉、BMI、飲食、血脂、血壓、血糖，每項指標分為3個等級(理想、一般、差)。由于2006年啟動的開灤研究調查問卷中未列入“蔬菜攝入量”的健康指標，但考慮到鹽攝入水平對我國人群的影響及《心臟病學實踐2010——規(guī)范化治療》[10]中提出的健康標準，本研究將美國心臟協(xié)會健康行為定義中的“蔬菜攝入量”改為“食鹽攝入量”，根據(jù)喜好歸類為“喜淡”“一般”“喜咸”。

1.5 相關定義 根據(jù)2006年度開灤職工收入情況，將家庭人均收入定義為：一般收入(<1000元)、高收入(>1000元)；受教育程度：高等教育水平(大學及以上學歷)、非高等教育水平(高中及以下學歷)。

1.6 分組依據(jù) 采用Huffman等人創(chuàng)建的簡易復合式評分系統(tǒng)——心血管健康評分(CHS)評估個體心血管健康情況[11]。心血管健康指標的賦值：差為0分，一般為1分，理想為2分，分值范圍：0～14 分。將研究對象按照CHS評分情況進行四分位分組：第一分位組(CHS≤7分，Q1組)、第二分位組(7分10分，Q4組)。

1.7 倫理學審查 本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過開灤總醫(yī)院倫理委員會審批，批號： 200605，所有觀察對象均簽署知情同意書。

2 結果

2.1 一般情況 參加2006年度健康體檢者101 510例，按照納入標準共納入85 025例觀察對象，排除基線資料中過量飲酒者15 450例，患有NAFLD、病毒性肝炎、肝硬化者16 904例，排除隨訪過程中肝臟超聲資料缺失者780例，排除既往惡性腫瘤、心腦血管疾病者1380例，最終納入統(tǒng)計分析的觀察對象共計50 511例，平均(49.15±12.53)歲，其中男37 953例，女12 558例。根據(jù)CHS將觀察對象進行四分位分組，其中Q1組10 057例，Q2組17 732例，Q3組10 321例，Q4組12 401例，4組間觀察人群年齡、男性比例、HDL-C、TG、ALT、Hs-CRP水平及家庭收入、受教育程度、理想BMI、理想血壓、理想血糖、理想總膽固醇、理想吸煙、理想體育鍛煉、理想飲食比例比較差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 觀察人群不同分組情況的一般情況比較

2.2 不同CHS水平對NAFLD的發(fā)病影響 64 836例觀察對象平均隨訪5.58年，共發(fā)生15 265例NAFLD，男性10 969例，女性4296例。在總人群中，4組觀察對象的人年發(fā)病率分別為77.88/千人年、61.33/千人年、46.37/千人年、33.69/千人年，隨著CHS水平的增加，NAFLD的發(fā)病情況依次降低。

Cox比例風險模型結果顯示：在校正年齡、性別、HDL-C、TG、ALT、Hs-CRP、家庭收入、受教育程度后，CHS每增加1分，NAFLD的發(fā)病風險比為0.73(0.72～0.74)。CHS與NAFLD發(fā)病風險的劑量-反應關系，RCS結果表明(取25%、50%和75% 3個截點)：CHS連續(xù)型變量與NAFLD呈非線性關系(P<0.05)。將CHS的不同分組代入模型，校正相同的混雜因素后，以Q1組為對照組，Q2組、Q3組、Q4組發(fā)生NAFLD的風險逐漸降低(Pfor trend<0.05)，Q2組發(fā)病風險比為0.78(0.74～0.81)，Q3組發(fā)病風險比為0.57(0.54～0.59)，Q4組發(fā)病風險比為0.38(0.36～0.41)。在男女性及年齡的分層分析中，也得到了類似的結果(Pfor trent <0.05)(表2)。

表2 心血管健康評分影響NAFLD發(fā)病的Cox風險比例模型

2.3 CHS各組分對NAFLD的發(fā)病影響 Cox比例風險模型結果顯示：在校正年齡、性別、HDL-C、TG、ALT、Hs-CRP、家庭收入、受教育程度后，理想BMI、理想血壓、理想血糖、理想總膽固醇、理想飲食是NAFLD發(fā)病的保護因素，理想吸煙、理想體育鍛煉對NAFLD的發(fā)病無影響(表3)。

表3 CHS各組成影響NAFLD發(fā)病的Cox風險比例模型

3 討論

隨著我國經濟水平和生活水平的不斷提高，我國NAFLD的患病率同西方發(fā)達國家一樣，也在呈現(xiàn)不斷攀升的局面，主要的影響因素為營養(yǎng)過剩、缺乏體育鍛煉等不良生活方式。根據(jù)我國流行病學調查數(shù)據(jù)[12]顯示，城鄉(xiāng)居民中僅有0.7%的個體擁有全部的6種健康生活方式，這也就意味著居民在健康生活方式方面急需改進。

本研究發(fā)現(xiàn)CHS評分越高，NAFLD的發(fā)病風險越低。在校正混雜因素后，CHS每增加1分，NAFLD的發(fā)病風險下降至0.73。RCS結果顯示，CHS與NAFLD發(fā)病風險之間的劑量-反應關系呈曲線效應，并非簡單直線變化。因此將CHS以四分位分組代入Cox比例風險模型中，與Q1組相比，Q2組、Q3組、Q4組NAFLD的發(fā)病風險分別下降至0.78倍、0.57倍、0.38倍。這提示CHS對NAFLD的發(fā)病風險起到保護作用。由于NAFLD的發(fā)病存在性別與年齡差異，且CHS對NAFLD的影響與性別、年齡存在交互作用，因此按性別和年齡分層后重復進行Cox模型分析。在性別分層分析中，發(fā)現(xiàn)女性觀察對象未來發(fā)生NAFLD的風險較男性更低，這種性別間的差異可能與女性觀察對象雌激素的保護作用有關。另外，在年齡分層分析中，青年人群中第四分位組的觀察對象未來發(fā)生NAFLD的風險低于同水平中老年組，雖然NAFLD的發(fā)病年齡越發(fā)提前，但早期保持健康的生活方式，對于NAFLD的預防將十分有效。

以往研究結論也支持保持健康的生活方式可以降低NAFLD的發(fā)生風險。一項來自我國上海地區(qū)包括3424例觀察的隊列研究[13]結果顯示：在5年的隨訪過程中，與0～2項理想心血管健康行為和因素的觀察對象相比，擁有6～7項指標的觀察對象發(fā)生NAFLD的風險降低66%(OR=0.34，95%CI：0.22～0.51)。Liu等[14]的結果也證實CHS評分越高，NAFLD的發(fā)生風險越低。另一項來自韓國的隊列研究[15]也得到了類似的結論。但與以往研究不同的是，本研究未簡單根據(jù)理想心血管健康行為和因素的指標個數(shù)進行分組，而是將評分更加細化，考慮到了人群“一般”情況的存在；另外，本研究納入統(tǒng)計分析的樣本量更大，有著更充分的隨訪時長，因此本結果更具有說服力。

本研究對理想心血管健康行為和因素中的每一組分對NAFLD的發(fā)病影響也分別進行了分析，發(fā)現(xiàn)保持理想的BMI水平發(fā)生NAFLD可降低至0.37，而且保持理想的BMI水平較其他組分對NAFLD的影響更大，所起到的保護作用更強。在本研究中，未能發(fā)現(xiàn)理想體育鍛煉及理想吸煙與NAFLD間的關聯(lián)，這可能與這些數(shù)據(jù)的收集是來自觀察對象的自我報告有關。體育鍛煉一方面可以減輕肝細胞凋亡和增加胰島素敏感性來改善NAFLD病情嚴重程度；另一方面可使機體維持著一個較正常的BMI水平，有助于預防NAFLD的發(fā)生[16]。在本研究中，還發(fā)現(xiàn)理想飲食也可降低NAFLD的發(fā)病，雖然采用鹽攝入量來代替蔬菜攝入量作為參考指標，但鹽攝入量與NAFLD的發(fā)病關系密切，Shen等[17]的研究發(fā)現(xiàn)與低食鹽攝入量(<6 g/d)的人群相比，中食鹽攝入量(6～9 g/d)及高食鹽攝入量(≥9 g/d)的觀察對象NAFLD的發(fā)病風險均有增加。

目前的流行病學研究更加強調健康生活方式的綜合效應而非某單一因素的影響，通過主動改善生活方式，積極增加健康行為因素的數(shù)量并長期堅持，對于減輕NAFLD造成的疾病負擔至關重要。

本研究使用了回顧性隊列研究方法，樣本量大且失訪率低，隨訪時間長，觀察對象依從性較好。但本研究亦存在一定的局限：首先，本研究NAFLD的診斷主要以腹部超聲為依據(jù)，盡管肝組織活檢是目前NAFLD診斷的金標準，但由于活檢的有創(chuàng)性，不適于體檢人群的流行病學調查。腹部超聲檢查無創(chuàng)，且方便、快捷便于實施，具有較高靈敏度和特異度。其次，本研究吸煙、飲酒、飲食、體育鍛煉等行為特征通過調查對象自報獲得，可能存在信息偏倚；最后，基線數(shù)據(jù)僅使用單次收集的資料，這可能會導致結果不穩(wěn)定。因此，未來進一步的隨訪及病因學的探索將有助于精準探討理想心血管健康行為和因素對NAFLD發(fā)病的影響。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：趙東娜、劉倩、梁惠捷負責課題設計，資料分析，撰寫論文；崔皓哲、孟令群、鄂慧良參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；曹立瀛負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。