重組人促紅素聯合硼替佐米和地塞米松治療老年多發性骨髓瘤療效評價

黃昭萍 楊燦華 梁入方 呂麗娜 謝興文 梁韶文 黃玉娜 陳柳先

廣西醫科大學附屬武鳴醫院血液內科，廣西南寧 530199

多發性骨髓瘤好發于60 歲以上的老年人，首發癥狀為骨痛、腎功能損害等[1]。多發性骨髓瘤前期癥狀大致分為四種，分別是高鈣血癥、腎功能損害、貧血、骨痛。其中，首發癥狀為骨痛的患者占發病總人數的80%～90%，患者往往表現為腰腿痛，誤當做腰椎病，久治不愈才到血液科就診[2]。目前臨床上針對多發性骨髓瘤，尚未發現有效預防的方法。有研究表明，多發性骨髓瘤的發生可能與病毒等抗原反復慢性刺激使人體基因突變導致的染色體異常有關[3]。而隨著化療藥物的不斷問世，多發性骨髓瘤的治療效果有了明顯的提高。患者的生存期已經由原來的2～3年延長到8～9年，有的甚至可以超過10年[4]。本研究選取了80 例老年多發性骨髓瘤患者，旨在分析重組人促紅素、硼替佐米聯合地塞米松治療老年多發性骨髓瘤臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2021年4月廣西醫科大學附屬武鳴醫院收治的80 例老年多發性骨髓瘤患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為研究組（40 例）與對照組（40 例）。對照組中，男29 例，女11 例；年齡60～87 歲，平均（78.56±6.54）歲；體重44～67 kg，平均（59.64±2.32）kg；病程2～14 個月，平均（6.32±0.55）個月；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分0～4 分，平均（2.03±0.08）分。研究組中，男32 例，女8 例；年齡60～89 歲，平均（79.02±6.92）歲；體重45～69 kg，平均（60.03±2.28）kg；病程1～16 個月，平均（6.41±0.64）個月；ECOG 評分0～4 分，平均（2.01±0.11）分。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

納入標準：①性別不限；②年齡≥60 歲；③參照中國多發性骨髓瘤診治指南[5]，結合骨髓漿細胞數量、組織活檢、血清IgG 等明確診斷為有癥狀的多發性骨髓瘤（活動性骨髓瘤）的患者，包括適合移植患者及不適合移植患者；④簽署知情同意書；⑤無其他系統嚴重疾病；⑥居住在本市及近郊；⑦神志清，意識清楚，具有良好的理解溝通能力；⑧心肺功能穩定；⑨所有患者均持續存在癥狀性貧血。

排除標準：①依從性極差者；②中途轉院者；③臨床資料不完整的患者；④對方案涉及到的任一研究藥物過敏；⑤對應用的研究藥物化療存在禁忌；⑥合并其他嚴重威脅生命的疾病；⑦有自殺傾向或精神異常史者；⑧語言或文字溝通障礙；⑨伴有嚴重心、腦、肺等臟器疾患；⑩伴有嚴重認知障礙（簡易認知狀態檢查表＜27 分），無法配合治療。

1.2 方法

對照組采用硼替佐米聯合地塞米松治療。硼替佐米（西安楊森制藥有限公司，國藥準字：J20050042，產品批號：20180195，規格：3.5 mg）1.3 mg/m2第1、8、15、22 天靜脈給藥；地塞米松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字：H33020822，產品批號：S14202004087，規格：0.75 mg，）20 mg/m2，第1～4、9～12、17～20 天口服，30 d 為1 個治療療程，治療2 個療程。

研究組采用重組人促紅素、硼替佐米聯合地塞米松治療。重組人促紅素[麒麟鯤鵬（中國）生物藥業有限公司，國藥準字：S20010075，產品批號：20181120，規格：0.5 ml:1500 IU]3000 U/次，皮下注射，每周2～3次； 硼替佐米1.3 mg/m2第1、8、15、22 天靜脈給藥；地塞米松15 mg，第1～2、8～9、15～16、22～23 天口服。30 d 為1 個治療療程，治療2 個療程。

1.3 觀察指標

比較兩組的治療效果、血液指標及不良反應的發生情況。

①治療效果[5]。a.完全緩解：血清和尿免疫固定陰性，不存在任何軟組織漿細胞瘤，以及骨髓中漿細胞＜5%； 在唯一可測量是通過血清游離免疫球蛋白輕鏈（free immunoglobulin light chain，FLC） 水平確定的患者中，除了需要上述標準外，還需要正常的大型血小板比率（platelet-large cell rate，P-LCR）為0.26～1.65；需要連續進行兩次評估。b.接近完全緩解：免疫固定可檢測到血清、尿M 成分但電泳無法將其檢出，或血清M 成分降低≥90%且尿M 成分＜100 mg/24 h；在唯一可測量疾病是通過血清FLC 水平確定的患者中，除符合上述標準外，還需受累區和非受累區FLC 水平落差＞90%；需要進行連續兩次評估。c.部分緩解：血清M 蛋白降低≥50%及24 h 尿M 蛋白降低≥90%或達到＜200 mg/24 h 如果無法檢測血清、尿M 蛋白，受累區和非受累區FLC 水平落差需≥50%，以代替M 蛋白標準如果無法進行血清、尿M 蛋白檢測及血清自由輕鏈檢測，漿細胞減少需≥50%，以代替M 蛋白標準，前提是基線骨髓漿細胞百分比≥30%。d.輕微治療反應：不符合完全緩解、接近完全緩解、部分緩解的標準。e.無變化為以下任何一項由最低緩解值增加25%：血清M 成分絕對增加≥0.5 g/dL； 如果開始時血清M 成分≥5 g/dL，血清M 成分增加≥1 g/dL 足以確定病情復發；尿M 成分（絕對增加必須≥200 mg/24 h）；對于無法測得血清和尿M 蛋白水平的患者，受累區和非受累區FLC 水平差距（絕對增加必須＞10 mg/dL）。總有效率=（完全緩解＋接近完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②比較兩組的血液指標，包括血紅蛋白、肌酐、血鈣、血清β2微球蛋白（β2microglobulin，β2-MG）、白蛋白。③不良反應參美國國家癌癥研究所指定的毒性標準[6]，包括嗜睡、便秘、頭暈、乏力、下肢水腫、皮疹、心悸、口腔黏膜潰瘍等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

研究組的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較（例）

2.2 兩組患者治療前后血液指標的比較

兩組患者治療前各血液指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的肌酐、白蛋白、β2-MG、血鈣低于治療前，研究組治療后的血紅蛋白高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后研究組的血紅蛋白、白蛋白高于對照組，肌酐、β2-MG、血鈣低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后血液指標的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血液指標的比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 肌酐（μmol/L） 白蛋白（g/L） β2-MG（mg/L） 血紅蛋白（g/L） 血鈣（mmol/L）對照組（n=40）治療前治療后研究組（n=40）治療前治療后658.05±72.19 302.45±4.11a 33.07±3.25 22.35±2.14a 11.24±0.79 9.02±0.36a 79.52±12.32 80.31±11.21 5.44±0.39 3.39±0.44a t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值667.89±72.11 201.35±3.02a 0.395＞0.05 6.456＜0.05 32.89±3.19 27.04±0.45a 0.294＞0.05 5.004＜0.05 11.19±0.82 8.14±0.18a 0.334＞0.05 5.903＜0.05 80.03±13.03 84.11±10.29a 0.215＞0.05 4.824＜0.05 5.47±0.41 2.11±0.58a 0.336＞0.05 6.152＜0.05

2.3 兩組患者不良反應發生情況的比較

兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應發生率的比較（例）

3 討論

有報道指出，多發性骨髓瘤是一種惡性漿細胞疾病，全球發病率約為每年1/10 萬～5/10 萬，我國多發性骨髓瘤的發病率約為1/10 萬～2/10 萬，已超過急性白血病，位居血液系統惡性腫瘤第二位，每天約有18人死于多發性骨髓瘤[7]。多發性骨髓瘤的確切發病原因并不明確，研究顯示某些遺傳和環境因素、化學物質與電輻射等因素可能與多發性骨髓瘤的形成有關[8-9]。骨髓瘤細胞在骨髓中的比例高達10%～90%，甚至更高[10]。骨髓瘤細胞不僅抑制正常紅細胞、白細胞和血小板的產生，使患者發生貧血、白細胞減少及血小板減少，還會抑制其它類型免疫球蛋白的分泌。因此，一旦發現尿液中的免疫球蛋白發生異常，就要引起重視。最新一期中國惡性腫瘤發病和死亡分析報告顯示，惡性腫瘤發病率在0～39 歲組處于較低水平，40歲以后開始快速升高，80 歲年齡組達到高峰[11]。積極開展對多發骨髓瘤的治療對提高患者生活質量，改善預后有重要意義。

近年來，基于蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑等新藥的使用，多發性骨髓瘤患者的生存預后得到顯著改善。和正常細胞相比，癌細胞更容易制造出大量無效、有害的蛋白質。利用蛋白酶抑制劑通過阻止蛋白酶體的正常降解蛋白質的功能，達到最終殺死癌細胞的作用。盡管蛋白酶抑制劑目前在多個癌癥領域進行積極的探索，但其在多發性骨髓瘤領域的進展最為顯著[12]。目前美國食品藥品監督管理局已經批準三款蛋白酶抑制物，分別是硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米。其中硼替佐米能阻斷多發性骨髓瘤細胞的酶，阻礙多發性骨髓瘤細胞增長與生存而發揮作用[13]。硼替佐米作為第一個應用于臨床的蛋白酶提抑制劑，其屬于可逆性蛋白酶體抑制劑，通過選擇性地與蛋白酶體活性位點的蘇氨酸結合，可逆性抑制哺乳動物細胞中蛋白酶體26S 亞單位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性。26S 蛋白酶體主要降解與泛素結合的蛋白質，而蛋白質降解會影響細胞內多級信號串聯[14]。

本研究結果顯示，研究組的總有效率為85.0%，高于對照組的72.5%（P＜0.05）。研究證明，硼替佐米可特異性地抑制蛋白酶體26S 亞基的活性，減少核因子JB 抑制因子的降解，從而抑制與細胞增殖相關基因的表達，減少IL-6 等骨髓瘤細胞生長因子的分泌和黏附因子的表達，最終導致腫瘤細胞凋亡[15]。此外，硼替佐米還可延遲多發性骨髓瘤內腫瘤細胞的生長、誘導細胞凋亡和抑制血管新生； 增加化療藥物敏感性，克服骨髓瘤細胞對地塞米松、阿霉素和美法侖的耐藥；對復發難治性多發性骨髓瘤療法確切，不良反應較輕，多可耐受。多發骨髓瘤患者因M 蛋白過量生成，進而引起腎臟的繼發性損害，β2-MG 作為一種小分子球蛋白，與免疫球蛋白穩定區有相似結構，其可反應腎小球濾過功能受損情況[9]。本研究結果顯示，兩組的肌酐、白蛋白、β2-MG、血鈣低于治療前，研究組治療后的血紅蛋白高于治療前，治療后研究組的血紅蛋白、白蛋白高于對照組，肌酐、β2-MG、血鈣低于對照組（P＜0.05）。提示采用重組人促紅素、硼替佐米、地塞米松可有效改善患者的血液指標情況。這與上述用藥方案聯用減少骨髓瘤細胞比例，減輕因多種細胞因子激活引起的破骨細胞損害有顯著相關性。

多發性骨髓瘤的發生是因骨髓里惡性的單克隆的漿細胞發病導致。這種發生于骨髓的漿細胞瘤，雖可治療，但無法徹底治愈。數據顯示，該病的5年相對生存率僅有大約35%[16]。當惡性單克隆漿細胞在骨髓里面大量的積聚，導致患者造血功能受到抑制[17]。既往臨床上治療多發性骨髓瘤的方案包括MP（馬蘭法、強的松）方案、M2 方案（馬蘭法、強的松、長春新堿、阿霉素和地塞米松）、VAD（長春新堿、阿霉素和地塞米松）方案等[18]。但有研究顯示，傳統的標準方案并不能延長患者的總體生存率，僅在大劑量化療聯合干細胞移植才能改善患者的完全緩解率、無疾病進展生存時間及總體生存時間，而老年患者及不能耐受移植術的患者則迫切需要更多更有效的治療方案[19]。研究已證實，約2/3 MM 患者出現貧血癥狀，影響其化療療效和生活質量[20]。過去，輸血是糾正貧血的主要治療方法，但存在血源緊缺、輸血費用大、輸血反應等多種問題。而重組人促紅素的出現，提供了一種新治療思路。本次研究中，在硼替佐米的基礎上聯合重組人促紅素，重組人促紅素由165 個氨基酸組成的糖蛋白，與紅系祖細胞的表面受體結合，刺激紅系祖細胞的分化，促使紅細胞自骨髓向血液中釋放，進而轉化為成熟紅細胞，可穩定紅細胞膜，提高紅細胞膜抗氧化酶能力。地塞米松在整個治療方案中起到輔助化療的目的，可發揮良好的止痛效果。兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示兩種治療方法安全性相當。

綜上所述，針對多發性骨髓瘤患者采用重組人促紅素、 硼替佐米聯合地塞米松治療方案可獲得良好療效，改善其血液指標，安全性良好，值得臨床應用與推廣。