輕度認知功能障礙患者認知功能與氫質子磁共振波譜的相關性

張 云

沈陽市精神衛生中心老年三病房，遼寧沈陽 110168

阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是造成癡呆的主要疾病，預計到2050年全球的AD 患者將達到1.06 億，AD 將會是日漸嚴重的健康問題[1]。輕度認知 功能障 礙（mild cognitive impairment，MCI）是 介于正常老齡化與癡呆之間的一種認知損傷狀態，是AD 的高風險人群。據統計，每年有10%～15%的MCI患者會發展為AD，而健康人群的轉化率每年僅為1%～2%[2]。因此早期明確MCI 診斷對延遲或阻止癡呆的發生、發展有重大意義。目前，MCI 的診斷主要依據臨床表現、神經心理測驗及影像學資料。氫質子磁共振波譜（1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）作為一種無創性腦影像檢查，通過測定腦部的不同代謝物反映疾病的進程，也被應用于認知功能的研究[3]。本研究利用1H-MRS 測定MCI 患者和AD 患者雙測海馬的代謝物變化，探討MCI 患者認知功能與1HMRS 的相關性，旨在了解該疾病的發病過程，以期為早期明確認知障礙診斷提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至12月在沈陽市精神衛生中心住院及門診就診的20 例MCI 患者作為MCI 組，選取同期在醫院住院和門診就診的15 例AD 患者作為AD 組，選取同期認知功能正常的20 例老年志愿者作為對照組。均為右利手。MCI 組中，男12 例，女8 例；平均年齡（66.25±5.65）歲；平均受教育年限（10.25±2.69）年。AD 組中，男9 例，女6 例；平均年齡（65.60±4.14）歲；平均受教育年限（10.03±2.26）年。對照組中，男13 例，女7 例；平均年齡（65.55±3.85）歲；平均受教育年限（9.95±2.11）年。三組的性別、年齡、受教育年限等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得沈陽市精神衛生中心醫學倫理委員會批準，所有受試者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

MCI 組納入標準：①患者符合2018年中國癡呆與認知障礙診治指南中MCI 的診斷標準[4]；②患者的簡易精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）≥24 分；③患者有與年齡不相稱的記憶力下降且持續時間超過3 個月。

AD 組納入標準：患者符合2018年中國癡呆與認知障礙診治指南中AD 的診斷標準[5]。

排除標準：①癲癇發作史、經頭顱影像學證實存在腦梗死、腦出血、顱內占位等可引起記憶障礙的神經系統疾病患者；②嚴重抑郁焦慮及其他假性記憶障礙患者；③體內有金屬異物或其它植入體內任何電子裝置者。

1.2 觀察指標及評價標準

1.2.1 神經心理學測試 ①MMSE。MMSE 內容包含多種認知領域，如時間與地點定向、語言復述、命名、理解、心算、即刻與短時聽覺詞語記憶、結構模仿等項目，滿分30 分，按照受教育程度分層，正常MMSE 總分不能低于下列劃界分值：文盲（受教育時間＜1年）的MMSE 總分劃界分為20 分，小學（受教育時間1～6年）MMSE 總分劃界分為23 分，中學及以上（受教育時間≥7年）的MMSE 總分劃界分為27 分。總分低于上述劃界分者，篩查為陽性[6]。②蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment，MoCA）：MoCA 量表內容包括視空間執行能力、命名、記憶、注意力、語言流暢、抽象思維、延遲記憶、定向力，共計30 分；受教育年限少于12年的受試者，在測試結果上加1 分，以校正文化程度的偏倚。得分越高，顯示認知功能越好，MoCA 評分結果≥26 分為正常[7]。

1.2.2 雙側海馬代謝物比值測定 三組研究對象進行1H-MRS 檢查，所有掃描均由德國西門子（SIEMENS）公司生產的MAGNETOM VerioATim system 3.0T 核磁共振掃描完成，首先進行磁共振平掃，排除顱內病變，掃描矢狀位T1WI，橫軸位T2WI，在矢狀位上垂直于海馬長軸掃描斜冠狀位T1WI，使用頭顱8 通道神經血管線圈作為接收線圈，應用三維梯度回波（three dimensional spoiledg radientecho，sPGR）進行全腦掃描，所有受試者均未發現明顯的腦部結構異常，分別在冠狀位和矢狀位選定海馬區作為感興趣區，利用點分辨波譜成像（point resolved spectroscopy，PRESS）進行左右兩側單體素波譜采集，勻場、水抑制均由掃描儀自動完成，抑水率＞98%，采集參數：重復時間為1500 ms，回波時間（echotime，TE）為35 ms，采集次數為128 次，體素厚度20 mm×20 mm×20 mm，每個部位采集時間為3 min 48 s，檢測的代謝物包括N-乙酰基天門冬氨酸（N-acetyl aspartic acid，NAA）、肌醇復合物（myo-inositol compound，MI）、肌酸復合物（creatine compound，Cr）、含膽堿化合物（choline containing compounds，Cho）。磁共振自帶軟件測量各峰下面積并計算NAA/Cr、MI/Cr、Cho/Cr。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，多組間計量資料的比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t 檢驗，不符合正態分布者經過變量轉換為正態分布后行統計學分析；計數資料采用率表示，組間比較采用Fisher 確切概率法；相關性采用Pearson 檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組雙側海馬1H-MRS 代謝物比值的比較

MCI 組患者的左側海馬NAA/Cr 高于AD 組，MCI 組、AD 組患者的左側海馬NAA/Cr 均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；MCI 組患者的雙側海馬MI/Cr 均低于AD 組，MCI 組、AD 組患者的雙側海馬MI/Cr 均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；三組的右側海馬NAA/Cr 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；三組的雙側海馬Cho/Cr 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 三組雙側海馬1H-MRS 代謝物比值的比較

2.2 MMSE、MoCA 評分與代謝物比值之間的相關性分析

MMSE 評分與左側海馬NAA/Cr 呈正相關（P＜0.01）；MMSE 評分與雙側海馬MI/Cr 呈負相關（P＜0.01）；MoCA 評分與雙側海馬NAA/Cr 呈正相關（P＜0.05）；MoCA 評分與雙側海馬MI/Cr 呈負相關（P＜0.01）；MoCA 評分與左側海馬Cho/Cr 呈正相關（P＜0.05）（表2）。

表2 MMSE、MoCA 評分與代謝物比值之間的相關性分析結果（r 值）

3 討論

NAA 主要出現在中樞神經系統的神經元中。NAA 水平的高低反映了神經元活性的變化和數量的多少，被認為是神經功能完整性的標記，NAA 含量或與其它代謝物的比值的減低，可作為神經元脫失或活性降低的最佳指標。本研究結果顯示，MCI 組患者的左側海馬NAA/Cr 高于AD 組，MCI 組、AD 組患者的左側海馬NAA/Cr 均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），與以往研究結果相一致[8-9]。而三組的右側海馬NAA/Cr 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。說明癡呆對左右側海馬的侵襲可能是不同步的，左側海馬受累較早。也有研究發現，在AD 和MCI 中左側海馬體積萎縮比右側海馬明顯[10]。左側海馬與語言信息的記憶能力有關，而右側海馬與空間信息的記憶能力有關[11]。本研究結果中MCI 和AD 納入研究對象均以記憶下降為主訴，且樣本數少，也可能導致研究結果對左側海馬的反映更明顯。

MI 是一種神經膠質細胞標志物，其功能與維持神經膠質細胞體積的穩定有關，其水平升高提示膠質增生。在動物實驗病理變化中，MI 增加是診斷早期AD 的敏感指標[12]。一項MRS 研究發現，在AD 大腦白質中MI 增加，而NAA 沒有變化，說明AD 病理變化中MI 增加可能是更有價值的指標[13]。MCI 組患者的雙側海馬MI/Cr 均低于AD 組，MCI 組、AD 組患者的雙側海馬MI/Cr 均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。影像檢查發現，認知功能下降但尚不滿足MCI診斷標準的受試者，大腦沒有萎縮或有小的損害，但NAA 和MI 水平是異常的[14]。說明在MCI 患者中，NAA的下降和MI 的升高可能早于腦組織結構的改變，而MI 的升高可能是認知功能下降更敏感的指標。

Cho 存在于神經元和膠質細胞中，Cho 可以反映細胞增殖。有研究顯示，在將來可能發展為AD 的MCI 患者，Cho/Cr 增加，相反在病情穩定MCI 患者中Cho/Cr 是下降的[15]。說明Cho/Cr 下降可能和MCI 代償機制有關，失代償期Cho/Cr 升高，Cho/Cr 可能反映疾病的病情變化。本研究結果顯示，三組的雙側海馬Cho/Cr 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。關于Cho 的研究結果多樣，考慮可能和入組時MCI 病情嚴重程度不同有關，因此不建議Cho 作為MCI 的早期敏感指標。

在篩選MCI 患者時，常用MMSE 作為認知功能的評估工具，有研究發現，MMSE 在篩查評估MCI 患者認知功能中特異性較高但敏感性較低，MoCA 在篩選評估MCI 患者認知功能中的敏感性比MMSE要高[16]。為提高檢測的敏感性和特異性，本研究采用MMSE 和MoCA 結合評估患者的認知功能。結果顯示，MMSE 評分與左側海馬NAA/Cr 呈正相關（P＜0.01）；MMSE 評分與雙側海馬MI/Cr 呈負相關（P＜0.01）；MoCA 評分與雙側海馬NAA/Cr 呈正相關（P＜0.05）；MoCA 評分與雙側海馬MI/Cr 呈負相關（P＜0.01）；MoCA 評分與左側海馬Cho/Cr 呈正相關（P＜0.05）。提示NAA/Cr 的下降和MI/Cr 的升高與認知功能存在相關性，尤其左側海馬MI/Cr 的升高與認知功能的下降相關性更密切。也有多項研究發現，大腦多個部位的代謝物比值與認知功能存在相關性，記憶功能與左側大腦代謝NAA/Cr 和NAA/MI 相關[17-18]。

綜上所述，NAA/Cr 的下降和MI/Cr 的升高與認知功能存在相關性，尤其左側海馬代謝物MI/Cr 的比值的升高與認知功能聯系更密切，提示MI/Cr 可能是反映認知功能損害的敏感指標。本研究局限之處在于僅測定大腦海馬部位的MRS，且樣本量較少，未能對MCI 到AD 病情轉化進行進一步的追蹤研究，未能確定代謝物比值在MCI 向AD 轉化之間的關系，測定1H-MRS 在MCI 診斷中的敏感性和特異性還需要大樣本多中心進一步的分析。