二甲雙胍對2型糖尿病患者血清熱休克蛋白70的影響及臨床分析

馮 穎 王中英 趙淑敏 劉 艷

1.菏澤醫(yī)學專科學校附屬醫(yī)院內分泌科，山東菏澤 274000；2.菏澤醫(yī)學專科學校臨床系，山東菏澤 274000；3.菏澤醫(yī)學專科學校護理系，山東菏澤 274000

糖尿病是當今社會常見病與多發(fā)病，其中90%是2 型糖尿病，2 型糖尿病發(fā)病率增加是全球醫(yī)療保健的主要關注點[1]。其發(fā)病機制目前尚未闡明，研究發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病與肥胖以及隨后的免疫代謝反應紊亂、氧化應激等密切相關[2]。熱休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）是熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）家族中最保守、含量最豐富的一類，在抑制自由基的釋放和炎癥細胞浸潤中發(fā)揮重要作用。相關研究表明HSP70 在導致2 型糖尿病胰島素抵抗發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[3]。一項對通過2 型糖尿病患者和健康對照者體內穩(wěn)態(tài)模型進而評估胰島素抵抗和HSP70 之間關聯(lián)的研究表明，HSP70 可能通過增加胰島素抵抗來促進2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展[4]。二甲雙胍是當前全球應用最廣泛的口服降糖藥之一，具有抗氧化、預防和抑制腫瘤的作用，目前國內外指南均一致推薦二甲雙胍作為2 型糖尿病控制血糖的一線用藥，其降糖的療效已得到普遍認可。然而二甲雙胍對2 型糖尿病的益處是否與HSP70 有關目前國內外鮮有報道。本研究探討二甲雙胍對2 型糖尿病患者血清HSP70 的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年12月在菏澤醫(yī)學專科學校附屬醫(yī)院內分泌科住院治療的92 例2 型糖尿病患者作為研究對象，采用隨機數字表法將其分為對照組與試驗組，每組各49 例。兩組患者的年齡、性別、吸煙、飲酒、降糖藥物使用情況、病程、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、膽固醇（cholesterol，Chol）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、血肌酐（serum creatinine，SCr）等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。納入標準：①患者年齡24～71 歲；②患者符合《中國2 型糖尿病防治指南》（2017年版）糖尿病診斷標準[5]；③患者為初次應用或近3 個月未應用過二甲雙胍；④患者的相關資料完整。排除標準：①因糖尿病急性并發(fā)癥（酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸酸中毒）或無法配合完成治療者；②合并精神系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、腦血管疾病者；③合并呼吸道疾病及肝、心、腎等臟器功能嚴重異常者；④長期營養(yǎng)不良者；⑤酗酒或藥物濫用者。所有收集患者均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。本研究經菏澤醫(yī)學專科學校附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

對照組患者采用飲食運動控制，試驗組患者給予口服二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司；生產批號：ABR2308）及飲食運動控制，若血糖控制不達標則給予胰島素降糖。兩組患者均治療6 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者治療前后的體重指數 （body mass index，BMI）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）及血清HSP70 水平。BMI=體重（kg）/身高2（m2）。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法測定血清HSP70 的水平，測定內和測定間CV 的范圍為5～7.5。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行數據分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；不服從正態(tài)分布者用中位數與四分位數間距[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用非參數檢驗（秩和檢驗）；計數資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

治療前，兩組患者的BMI、FPG、HbA1c 及HSP70水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的FPG 及HbA1c 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的BMI 與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患者的血清HSP70 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，對照組患者的血清HSP70 水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，試驗組患者的血清HSP70 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后BMI、FPG、HbA1c 及HSP70 水平的比較[M（P25，P75）]

3 討論

糖尿病作為常見的慢性病之一，其發(fā)病機制尚不明確。HSP70 是HSP 家族中最具特征性的一種，在人體生理與病理狀態(tài)下均發(fā)揮著重要作用，研究顯示，在人類1 型糖尿病的應激反應中，處于不同疾病階段的糖尿病患者中主要應激蛋白是HSP70，1 型糖尿病發(fā)作時炎癥加劇了受損細胞應激反應性，導致了疾病的發(fā)生發(fā)展[6]。有研究發(fā)現(xiàn)在2 型糖尿病患者中血清HSP70 水平升高，可作為2 型糖尿病患者的生物標志物，同時血清HSP70 的濃度與2 型糖尿病病程長短、進展程度及血糖濃度均具有相關性[4]；發(fā)病機制主要包括胰島β 細胞進行性功能衰竭和胰島素抵抗，與HSP70 的濃度密切相關[7-8]，Krause 等[9]發(fā)現(xiàn)，HSP70 與胰島素抵抗和胰島β 細胞功能障礙及死亡相關，細胞外HSP70 的升高可致2 型糖尿病患者胰島炎癥和功能障礙，增加炎癥反應和氧化應激。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食的小鼠更易增重并出現(xiàn)葡萄糖不耐受，細胞外HSP70 明顯升高[10]，二甲雙胍是糖尿病一線用藥，已廣泛應用于臨床，研究發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍的受試者中各種癌癥的發(fā)生率較低[11]。癌細胞衍生的分泌蛋白在腫瘤轉移中起著重要作用，研究證實二甲雙胍通過抑制HSP90α 的分泌來抑制腫瘤轉移[12]。用不同濃度的二甲雙胍處理HER2 陽性乳腺癌細胞，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可抑制HER2 陽性乳腺癌細胞的增殖并促進其凋亡，這可能與抑制HSP90 有關[13]。二甲雙胍在糖尿病患者中的臨床受益已被證實。新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是一種日益嚴重的大流行病，糖尿病是COVID-19 相關死亡率的獨立危險因素，但在診斷出COVID-19 之前服用二甲雙胍的受試者死亡風險顯著降低[14]。二甲雙胍可通過促進HSP90 和內皮型一氧化氮合酶的結合來改善糖尿病的血管內皮功能[15]。二甲雙胍在2 型糖尿病中獲益巨大，但是二甲雙胍對2型糖尿病益處是否與HSP70 有關目前國內外鮮有報道。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的FPG 及HbA1c 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）。治療后，兩組患者的BMI 與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患者的血清HSP70 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）；治療后，對照組患者的血清HSP70 水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示二甲雙胍可明顯降低2 型糖尿病患者的血清HSP70 水平。

綜上所述，二甲雙胍可能通過下調2 型糖尿病患者血清HSP70 表達延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展，需要進一步進行基礎實驗探究其可能作用機制。