馮 穎 王中英 趙淑敏 劉 艷
1.菏澤醫(yī)學專科學校附屬醫(yī)院內分泌科,山東菏澤 274000;2.菏澤醫(yī)學專科學校臨床系,山東菏澤 274000;3.菏澤醫(yī)學專科學校護理系,山東菏澤 274000
糖尿病是當今社會常見病與多發(fā)病,其中90%是2 型糖尿病,2 型糖尿病發(fā)病率增加是全球醫(yī)療保健的主要關注點[1]。其發(fā)病機制目前尚未闡明,研究發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病與肥胖以及隨后的免疫代謝反應紊亂、氧化應激等密切相關[2]。熱休克蛋白70(heat shock protein 70,HSP70)是熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)家族中最保守、含量最豐富的一類,在抑制自由基的釋放和炎癥細胞浸潤中發(fā)揮重要作用。相關研究表明HSP70 在導致2 型糖尿病胰島素抵抗發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[3]。一項對通過2 型糖尿病患者和健康對照者體內穩(wěn)態(tài)模型進而評估胰島素抵抗和HSP70 之間關聯(lián)的研究表明,HSP70 可能通過增加胰島素抵抗來促進2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展[4]。二甲雙胍是當前全球應用最廣泛的口服降糖藥之一,具有抗氧化、預防和抑制腫瘤的作用,目前國內外指南均一致推薦二甲雙胍作為2 型糖尿病控制血糖的一線用藥,其降糖的療效已得到普遍認可。然而二甲雙胍對2 型糖尿病的益處是否與HSP70 有關目前國內外鮮有報道。本研究探討二甲雙胍對2 型糖尿病患者血清HSP70 的影響。
選取2018年6月至2020年12月在菏澤醫(yī)學專科學校附屬醫(yī)院內分泌科住院治療的92 例2 型糖尿病患者作為研究對象,采用隨機數字表法將其分為對照組與試驗組,每組各49 例。兩組患者的年齡、性別、吸煙、飲酒、降糖藥物使用情況、病程、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、膽固醇(cholesterol,Chol)、甘油三酯(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、血肌酐(serum creatinine,SCr)等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1),具有可比性。納入標準:①患者年齡24~71 歲;②患者符合《中國2 型糖尿病防治指南》(2017年版)糖尿病診斷標準[5];③患者為初次應用或近3 個月未應用過二甲雙胍;④患者的相關資料完整。排除標準:①因糖尿病急性并發(fā)癥(酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸酸中毒)或無法配合完成治療者;②合并精神系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、腦血管疾病者;③合并呼吸道疾病及肝、心、腎等臟器功能嚴重異常者;④長期營養(yǎng)不良者;⑤酗酒或藥物濫用者。所有收集患者均對本研究知情同意,并簽署知情同意書。本研究經菏澤醫(yī)學專科學校附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準。

表1 兩組患者一般資料的比較
對照組患者采用飲食運動控制,試驗組患者給予口服二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司;生產批號:ABR2308)及飲食運動控制,若血糖控制不達標則給予胰島素降糖。兩組患者均治療6 個月。
比較兩組患者治療前后的體重指數 (body mass index,BMI)、空腹血糖(fasting blood glucose,F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)及血清HSP70 水平。BMI=體重(kg)/身高2(m2)。采用酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法測定血清HSP70 的水平,測定內和測定間CV 的范圍為5~7.5。
采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行數據分析,符合正態(tài)分布的計量資料用均數±標準差(±s)表示,兩組間比較采用t 檢驗;不服從正態(tài)分布者用中位數與四分位數間距[M(P25,P75)]表示,兩組間比較采用非參數檢驗(秩和檢驗);計數資料用率表示,兩組間比較采用χ2檢驗,以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。
治療前,兩組患者的BMI、FPG、HbA1c 及HSP70水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者的FPG 及HbA1c 水平均低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后,兩組患者的BMI 與治療前比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,試驗組患者的血清HSP70 水平低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療后,對照組患者的血清HSP70 水平與治療前比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,試驗組患者的血清HSP70 水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療前后BMI、FPG、HbA1c 及HSP70 水平的比較[M(P25,P75)]
糖尿病作為常見的慢性病之一,其發(fā)病機制尚不明確。HSP70 是HSP 家族中最具特征性的一種,在人體生理與病理狀態(tài)下均發(fā)揮著重要作用,研究顯示,在人類1 型糖尿病的應激反應中,處于不同疾病階段的糖尿病患者中主要應激蛋白是HSP70,1 型糖尿病發(fā)作時炎癥加劇了受損細胞應激反應性,導致了疾病的發(fā)生發(fā)展[6]。有研究發(fā)現(xiàn)在2 型糖尿病患者中血清HSP70 水平升高,可作為2 型糖尿病患者的生物標志物,同時血清HSP70 的濃度與2 型糖尿病病程長短、進展程度及血糖濃度均具有相關性[4];發(fā)病機制主要包括胰島β 細胞進行性功能衰竭和胰島素抵抗,與HSP70 的濃度密切相關[7-8],Krause 等[9]發(fā)現(xiàn),HSP70 與胰島素抵抗和胰島β 細胞功能障礙及死亡相關,細胞外HSP70 的升高可致2 型糖尿病患者胰島炎癥和功能障礙,增加炎癥反應和氧化應激。研究發(fā)現(xiàn),高脂飲食的小鼠更易增重并出現(xiàn)葡萄糖不耐受,細胞外HSP70 明顯升高[10],二甲雙胍是糖尿病一線用藥,已廣泛應用于臨床,研究發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍的受試者中各種癌癥的發(fā)生率較低[11]。癌細胞衍生的分泌蛋白在腫瘤轉移中起著重要作用,研究證實二甲雙胍通過抑制HSP90α 的分泌來抑制腫瘤轉移[12]。用不同濃度的二甲雙胍處理HER2 陽性乳腺癌細胞,發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可抑制HER2 陽性乳腺癌細胞的增殖并促進其凋亡,這可能與抑制HSP90 有關[13]。二甲雙胍在糖尿病患者中的臨床受益已被證實。新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種日益嚴重的大流行病,糖尿病是COVID-19 相關死亡率的獨立危險因素,但在診斷出COVID-19 之前服用二甲雙胍的受試者死亡風險顯著降低[14]。二甲雙胍可通過促進HSP90 和內皮型一氧化氮合酶的結合來改善糖尿病的血管內皮功能[15]。二甲雙胍在2 型糖尿病中獲益巨大,但是二甲雙胍對2型糖尿病益處是否與HSP70 有關目前國內外鮮有報道。本研究結果顯示,治療后,兩組患者的FPG 及HbA1c 水平均低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。治療后,兩組患者的BMI 與治療前比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,試驗組患者的血清HSP70 水平低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05);治療后,對照組患者的血清HSP70 水平與治療前比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),提示二甲雙胍可明顯降低2 型糖尿病患者的血清HSP70 水平。
綜上所述,二甲雙胍可能通過下調2 型糖尿病患者血清HSP70 表達延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展,需要進一步進行基礎實驗探究其可能作用機制。