二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者血清熱休克蛋白70的影響及臨床分析

馮 穎 王中英 趙淑敏 劉 艷

1.菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東菏澤 274000；2.菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校臨床系，山東菏澤 274000；3.菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校護(hù)理系，山東菏澤 274000

糖尿病是當(dāng)今社會(huì)常見病與多發(fā)病，其中90%是2 型糖尿病，2 型糖尿病發(fā)病率增加是全球醫(yī)療保健的主要關(guān)注點(diǎn)[1]。其發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明，研究發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病與肥胖以及隨后的免疫代謝反應(yīng)紊亂、氧化應(yīng)激等密切相關(guān)[2]。熱休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）是熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）家族中最保守、含量最豐富的一類，在抑制自由基的釋放和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)中發(fā)揮重要作用。相關(guān)研究表明HSP70 在導(dǎo)致2 型糖尿病胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[3]。一項(xiàng)對(duì)通過2 型糖尿病患者和健康對(duì)照者體內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型進(jìn)而評(píng)估胰島素抵抗和HSP70 之間關(guān)聯(lián)的研究表明，HSP70 可能通過增加胰島素抵抗來促進(jìn)2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展[4]。二甲雙胍是當(dāng)前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一，具有抗氧化、預(yù)防和抑制腫瘤的作用，目前國(guó)內(nèi)外指南均一致推薦二甲雙胍作為2 型糖尿病控制血糖的一線用藥，其降糖的療效已得到普遍認(rèn)可。然而二甲雙胍對(duì)2 型糖尿病的益處是否與HSP70 有關(guān)目前國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。本研究探討二甲雙胍對(duì)2 型糖尿病患者血清HSP70 的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年12月在菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的92 例2 型糖尿病患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，每組各49 例。兩組患者的年齡、性別、吸煙、飲酒、降糖藥物使用情況、病程、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、膽固醇（cholesterol，Chol）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、血肌酐（serum creatinine，SCr）等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡24～71 歲；②患者符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》（2017年版）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③患者為初次應(yīng)用或近3 個(gè)月未應(yīng)用過二甲雙胍；④患者的相關(guān)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因糖尿病急性并發(fā)癥（酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸酸中毒）或無法配合完成治療者；②合并精神系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、腦血管疾病者；③合并呼吸道疾病及肝、心、腎等臟器功能嚴(yán)重異常者；④長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良者；⑤酗酒或藥物濫用者。所有收集患者均對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

對(duì)照組患者采用飲食運(yùn)動(dòng)控制，試驗(yàn)組患者給予口服二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：ABR2308）及飲食運(yùn)動(dòng)控制，若血糖控制不達(dá)標(biāo)則給予胰島素降糖。兩組患者均治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療前后的體重指數(shù) （body mass index，BMI）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）及血清HSP70 水平。BMI=體重（kg）/身高2（m2）。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法測(cè)定血清HSP70 的水平，測(cè)定內(nèi)和測(cè)定間CV 的范圍為5～7.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布者用中位數(shù)與四分位數(shù)間距[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（秩和檢驗(yàn)）；計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前，兩組患者的BMI、FPG、HbA1c 及HSP70水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的FPG 及HbA1c 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的BMI 與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者的血清HSP70 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，對(duì)照組患者的血清HSP70 水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者的血清HSP70 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后BMI、FPG、HbA1c 及HSP70 水平的比較[M（P25，P75）]

3 討論

糖尿病作為常見的慢性病之一，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。HSP70 是HSP 家族中最具特征性的一種，在人體生理與病理狀態(tài)下均發(fā)揮著重要作用，研究顯示，在人類1 型糖尿病的應(yīng)激反應(yīng)中，處于不同疾病階段的糖尿病患者中主要應(yīng)激蛋白是HSP70，1 型糖尿病發(fā)作時(shí)炎癥加劇了受損細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)性，導(dǎo)致了疾病的發(fā)生發(fā)展[6]。有研究發(fā)現(xiàn)在2 型糖尿病患者中血清HSP70 水平升高，可作為2 型糖尿病患者的生物標(biāo)志物，同時(shí)血清HSP70 的濃度與2 型糖尿病病程長(zhǎng)短、進(jìn)展程度及血糖濃度均具有相關(guān)性[4]；發(fā)病機(jī)制主要包括胰島β 細(xì)胞進(jìn)行性功能衰竭和胰島素抵抗，與HSP70 的濃度密切相關(guān)[7-8]，Krause 等[9]發(fā)現(xiàn)，HSP70 與胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能障礙及死亡相關(guān)，細(xì)胞外HSP70 的升高可致2 型糖尿病患者胰島炎癥和功能障礙，增加炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食的小鼠更易增重并出現(xiàn)葡萄糖不耐受，細(xì)胞外HSP70 明顯升高[10]，二甲雙胍是糖尿病一線用藥，已廣泛應(yīng)用于臨床，研究發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍的受試者中各種癌癥的發(fā)生率較低[11]。癌細(xì)胞衍生的分泌蛋白在腫瘤轉(zhuǎn)移中起著重要作用，研究證實(shí)二甲雙胍通過抑制HSP90α 的分泌來抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[12]。用不同濃度的二甲雙胍處理HER2 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可抑制HER2 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡，這可能與抑制HSP90 有關(guān)[13]。二甲雙胍在糖尿病患者中的臨床受益已被證實(shí)。新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是一種日益嚴(yán)重的大流行病，糖尿病是COVID-19 相關(guān)死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但在診斷出COVID-19 之前服用二甲雙胍的受試者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[14]。二甲雙胍可通過促進(jìn)HSP90 和內(nèi)皮型一氧化氮合酶的結(jié)合來改善糖尿病的血管內(nèi)皮功能[15]。二甲雙胍在2 型糖尿病中獲益巨大，但是二甲雙胍對(duì)2型糖尿病益處是否與HSP70 有關(guān)目前國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的FPG 及HbA1c 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。治療后，兩組患者的BMI 與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者的血清HSP70 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；治療后，對(duì)照組患者的血清HSP70 水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示二甲雙胍可明顯降低2 型糖尿病患者的血清HSP70 水平。

綜上所述，二甲雙胍可能通過下調(diào)2 型糖尿病患者血清HSP70 表達(dá)延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展，需要進(jìn)一步進(jìn)行基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)探究其可能作用機(jī)制。