清營湯聯合西醫治療對膿毒癥患者炎癥反應及凝血功能的影響

劉一谷， 郭應軍

（1.廣州中醫藥大學研究生院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫藥大學附屬中山中醫院，廣東中山 528400）

膿毒癥是重癥醫學科（ICU）常見病種，為宿主對感染的反應失調導致的威脅生命的器官功能障礙[1]。膿毒癥患者常伴有全身各系統嚴重的并發癥，其中膿毒癥伴有凝血功能障礙患者發生率約為45%～70%[2]。膿毒癥合并凝血功能障礙的患者，其治療過程中死亡率較凝血功能正常的患者大幅度上升[3]。而其中有一部分患者，發展成為彌散性血管內凝血（DIC），其死亡率及治療難度會大幅度上升。目前對膿毒癥患者中單純發展的凝血功能障礙并無特效的治療手段，而中醫中藥近年來在膿毒癥的治療中占有越來越大的比重，在膿毒癥起病及發展的各階段，均可考慮使用辨證論治的方法，應用中藥對疾病進行診治[4]。因此，本研究采用隨機對照試驗，主要觀察中藥清營湯聯合西醫常規治療對于膿毒癥凝血功能障礙患者的治療效果，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準后，收集2020年3月至2021年3月在中山市中醫院ICU住院治療的膿毒癥患者，共80例。其中，男性48例，女性32例。采用隨機數字表將患者隨機分為對照組（常規西醫基礎治療）和試驗組（清營湯加味聯合常規西醫基礎治療），每組各40例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 西醫診斷標準：參照2016年版國際膿毒癥指南（SEPSIS 3.0）[5]中有關膿毒癥的診斷標準，即膿毒癥是宿主對感染反應失調而致的危及生命的器官功能障礙，序貫器官衰竭評分系統（SOFA）評分增加≥2分。中醫辨證標準：參照國家中醫藥管理局頒布的《中醫病證診斷療效標準》[6]及《膿毒癥中西醫結合診治專家共識》[7]執行，中醫證型為熱毒瘀阻證。其中，熱毒證的主癥為高熱持續不退、舌質紅絳、脈數，次癥為煩躁、神昏、惡心嘔吐；瘀血證的主癥為紫紺、神昏譫語、舌質紫暗、脈澀或沉遲，次癥為氣促喘憋、氣短無力、斑疹隱隱。符合1項主癥+1項次癥即可確診。

1.2.2 納入標準 ①年齡18～80歲；②符合膿毒癥的診斷標準；③符合熱毒瘀阻證的中醫辨證標準；④急性發作，病程在3 d以內；⑤本人及家屬知情并同意參加本研究的患者。

1.2.3 排除標準 ①入院前兩周內有急性感染性疾病的患者；②既往有免疫性疾病的患者；③近期有使用過免疫抑制劑的患者；④年齡＞85歲或＜18歲的患者；⑤妊娠期或哺乳期的女性患者；⑥既往有慢性肝腎功能不全、凝血系統基礎疾病的患者；⑦長期服用抗凝藥的患者；⑧患有精神障礙性疾病的患者；⑨有嚴重胃腸功能障礙，不能耐受中藥的患者。

1.2.4 剔除標準 ①出現藥物過敏或不良反應，不宜繼續進行試驗的患者；②未能按照規定服藥的患者；③治療10 d內死亡的患者；④自動出院或轉院的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予西醫基礎治療。參照2016年版國際膿毒癥指南中的休克患者早期目標導向治療（EGDT）、呼吸循環支持、積極抗感染、維持水電解質及酸堿平衡等治療原則[5]，給予液體復蘇、抗感染、血管活性藥物以及使用機械通氣等在內的西醫基礎治療。

1.3.2 試驗組 在對照組的基礎上給予清營湯加味治療。方藥組成：水牛角20 g、金銀花15 g、連翹15 g、生地黃20 g、玄參10 g、黃連10 g、淡竹葉5 g、丹參10 g、麥冬10 g。上述中藥均由中山市中醫院中藥房提供并由醫院煎藥室統一代煎，每日1劑，煎取80 mL，通過口服或鼻飼給藥，對于部分胃腸功能不耐受的患者采用幽門后給藥。

1.3.3 療程 2組患者均于治療10 d后進行療效評價。

1.4 觀察指標

1.4.1 急性生理學與慢性健康狀況（APACHEⅡ）評分 根據患者的年齡、急性生理評分、慢性健康評分等指標，計算2組患者治療前后的APACHEⅡ評分。

1.4.2 實驗室指標 分別于治療前和治療10 d后檢測2組患者的血常規（WBC）、降鈣素原（PCT）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）等炎癥指標和血小板計數（PLT）、D-二聚體（D-D）、凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血活酶時間（APTT）等凝血功能指標。

1.4.3 血栓彈力圖（TEG）檢測 TEG的主要指標包括：①在凝血過程中，出現第一塊血凝塊（2 mm）的時間即為反應時間R值；②血凝塊聚集后，強度越來越大，當強度達到20 mm時所需的時間即為凝固時間K值；③而當血凝塊強度增大到最強時，金屬探針被固定于此，從而得出血栓最大幅度MA值。嚴格按說明書進行操作，觀察2組患者治療前和治療10 d后TEG中R值、K值和MA值等參數的變化情況。

1.4.4 中醫證候積分 依據2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]，制定膿毒癥（熱毒瘀阻證）的中醫證候評分表，采用半定量積分法進行評分，觀察2組患者治療前和治療10 d后中醫證候積分的變化情況。

1.5 統計方法應用SPSS23.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.12組患者基線資料比較試驗組40例患者中，男23例，女17例；年齡26～88歲，平均年齡（59.55±13.93）歲；病程7～13 d，平均病程（9.45±1.62）d。對照組40例患者中，男25例，女15例；年齡26～88歲，平均年齡（65.37±15.12）歲；病程7～11 d，平均病程（9.20±1.30）d。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者治療前后APACHEⅡ評分比較表1結果顯示：治療前，2組患者的APACHEⅡ評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的APACHEⅡ評分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且試驗組對APACHEⅡ評分的下降作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組膿毒癥患者治療前后APACHEⅡ評分比較Table 1 Comparison of APACHEⅡscores between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s，分）

表1 2組膿毒癥患者治療前后APACHEⅡ評分比較Table 1 Comparison of APACHEⅡscores between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.32組患者治療前后中醫證候積分比較表2結果顯示：治療前，2組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫證候積分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且試驗組對中醫證候積分的下降作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組膿毒癥患者治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s，分）

表2 2組膿毒癥患者治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.42組患者治療前后炎癥指標比較表3結果顯示：治療前，2組患者的WBC、PCT、hs-CRP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的WBC、PCT、hs-CRP水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且試驗組對WBC、PCT、hs-CRP水平的下降作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組膿毒癥患者治療前后炎癥指標比較Table 3 Comparison of inflammatory indicators between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s）

表3 2組膿毒癥患者治療前后炎癥指標比較Table 3 Comparison of inflammatory indicators between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.52組患者治療前后凝血功能指標比較表4結果顯示：治療前，2組患者的PLT、D-D、PT、APTT比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的PLT、D-D、PT、APTT均較治療前明顯改善（P＜0.05），且試驗組對PLT、D-D、PT、APTT的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組膿毒癥患者治療前后凝血功能指標比較Table 4 Comparison of coagulation function indexes between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s）

表4 2組膿毒癥患者治療前后凝血功能指標比較Table 4 Comparison of coagulation function indexes between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.62組患者治療前后TEG參數比較表5結果顯示：治療前，2組患者TEG參數中的R值、K值、MA值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者TEG參數中的R值、K值、MA值均較治療前明顯改善（P＜0.05），且試驗組對TEG參數中的R值、K值、MA值的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組膿毒癥患者治療前后血栓彈力圖（TEG）參數比較Table 5 Comparison of TEG parameters between the two groups of sepsis patients before and after treatment（±s）

表5 2組膿毒癥患者治療前后血栓彈力圖（TEG）參數比較Table 5 Comparison of TEG parameters between the two groups of sepsis patients before and after treatment（±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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3 討論

眾所周知，膿毒癥所導致的凝血功能紊亂對于膿毒癥的預后以及死亡率均存在直接的相關性。而針對膿毒癥的基礎治療是以抗生素為主要的治療以及對潛在疾病的明確和徹底的治療。而近年來已發現，在實驗和初始臨床試驗中使用包括抗凝劑和生理性抗凝機制的恢復制劑是有利的[9]。在2021年的一項研究中表明，在常規治療的基礎上，低分子肝素（LMWH）可改善凝血功能，減少炎癥反應和出血風險，降低多器官功能障礙綜合征（MODS）的發生率和28 d死亡率[10]。因此，早期密切監測膿毒癥患者的凝血功能并且實施相應的抗凝血治療對于疾病預后有較大的意義。

另外，近幾年的研究表明，應用血栓彈力圖（TEG）作為一個對凝血連續監測的動態模式，在對于各種原因引起的凝血功能異常以及血栓形成趨勢的評價方面具有方便快捷和準確的優點[11]。且對敗血癥引起的凝血癥（SIC）具有良好的診斷價值[12]。對評估膿毒癥患者的病情嚴重程度及判斷患者預后亦具有一定的意義[12]。

中醫學對于膿毒癥的認識趨于一致，認為主要以“虛、毒、瘀”為因，而又以清熱解毒、活血化瘀、扶正為治法[12]。在一項相關性研究中，根據膿毒癥病變特點，發現毒熱和瘀血的病機與膿毒癥炎癥-凝血的病理生理過程存在相關性[15]。不少中醫學者發現，膿毒癥患者的瘀血病機與現代醫學中膿毒癥患者常常出現的凝血功能障礙有相關性，說明活血化瘀法對治療膿毒癥凝血功能障礙患者是有效的。

清營湯為清代著名醫家吳瑭先生《溫病條辨》中的經典方，既有清熱解毒之效，又不乏活血化瘀、養陰補虛之功。理論上恰與當前膿毒癥中醫治療方案相契合。組方方面，方中水牛角、黃連兩藥入心經清心火，水牛角具有清靈之性，能解疫毒；黃連苦寒肅降，清熱燥濕；生地黃、玄參可以清熱的同時兼顧滋腎水，適用于治療熱毒犯于心包，營陰受灼之癥；而丹參有較強活血化瘀之功效；麥冬能養肺金而防心火；金銀花、淡竹葉，內可清透心火，外可解表散熱。清代以來特別是近現代以來，該方廣泛用于瘟疫、感染類疾病的治療，往往能取得令人滿意的療效?，F代醫學研究表明，清營湯具有一定程度上的抗生素增敏作用[16]，這對于以抗生素為基礎治療手段的感染患者具有重要的意義。另一項研究則表明，清營湯能夠通過改變血液黏稠度，抑制血小板聚集而對機體的凝血功能發揮調節作用，同時能夠通過降低免疫球蛋白IgG的含量，增加血清補體C3、C4的含量而對機體的免疫功能發揮一定的調節作用[17]。

本研究結果表明，在西醫常規治療的基礎上加用清營湯治療，能夠明顯改善膿毒癥患者的感染情況。同時，對膿毒癥患者的中醫證候積分和APACHEⅡ評分，以及炎癥指標、凝血功能指標和血栓形成趨勢等方面的改善作用均明顯優于單純西醫常規治療的對照組，綜合印證了在西醫常規治療的基礎上使用清營湯治療對于膿毒癥患者感染的控制和凝血功能的改善具有確切的療效。

綜上所述，清營湯作為中醫經典名方，具有清熱解毒、活血化瘀的功效，對于膿毒癥凝血功能出現紊亂的患者，該方聯合西醫治療，在對癥狀的改善、感染的控制、凝血功能的改善以及血栓形成的抑制方面效果要明顯優于單純西醫治療。因此，臨床上推薦使用清營湯聯合西醫治療的中西醫結合療法來治療膿毒癥凝血功能障礙。