針灸結合中藥治療癲癇的系統評價和Meta分析

楊創輝， 阮秋梅， 譚惠元， 李敏

（廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院，廣東廣州 510006）

癲癇是由多種原因引起的慢性腦部疾患，是大腦神經元過度放電所導致的，以中樞神經系統功能失常為特征的疾病，其具有反復性、短暫性、刻板性等特點，臨床主要表現為一過性意識障礙、抽搐、感覺或行為異常及植物神經功能紊亂等癥狀。世界上患有癲癇的人數占總人口數的0.5%～0.7%，中國有將近1 000萬的患者，并呈現了逐步增加的趨勢，約10%的人一生中會出現癲癇發作[1-2]。隨著研究的不斷深入和科技的不斷發展，如臨床病因診斷、基因篩查和動態腦電圖等診斷技術及國際醫療水平的飛速發展，使得癲癇患者得以早發現、早診斷、早治療，從而能夠有效控制病情、及時緩解發作的癥狀。目前，西醫可以通過抗癲癇藥物[3-4]（anti-epilepticdrugs，AEDs）或者手術進行治療[5-7]，該治療可以迅速緩解患者的不適癥狀、減少癲癇患者發作對腦部的損害，但是，AEDs的不良反應很多，如納差、少汗、減重等。隨著中醫藥的推廣發展，內服中藥以及針灸等外治法在治療癲癇上取得了較好的治療效果，具有藥效穩定、副作用小等優勢，這些優勢在一定程度上彌補了西藥治療癲癇的不足。至今學術領域尚無正式從循證醫學角度論證針灸結合中藥治療癲癇有效性和安全性的報道，因此，本研究從針灸結合中藥治療癲癇后的效果及不良反應等方面進行探討與分析，采用Meta分析方法系統評價針灸結合中藥治療癲癇的有效性和安全性，以期為臨床治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 納入標準

（1）研究類型：所有針灸結合中藥治療癲癇的臨床隨機對照或者半隨機對照試驗，隨機分配方法、隨機分配結果的隱藏以及盲法不限，中英文文獻均可。（2）研究對象：明確診斷為癲癇，不分類型，患者的年齡、性別、種族、病因、病例來源不限。（3）干預措施：試驗組采用針灸（包括傳統針刺、電針、浮針、穴位埋線等）結合中藥方劑（具體中藥方劑不限），對照組采用單純西藥（如托吡酯、丙戊酸鈉等）治療。（4）結局指標：主要指標：①總有效率：根據癲癇患者的治療恢復情況，將其恢復標準分為控制、顯效、有效、無效；②不良反應率：觀察2組癲癇患者經過不同的方案治療后不良反應的發生情況。次要指標：①腦電圖恢復正常率：經治療后，應用腦電圖（EEG）復查進行療效判定；②發作次數：治療后癲癇發作頻率的改變；③發作時間：比較經過治療后癲癇發作持續的時間。

1.1.2 排除標準

（1）非癲癇病例的文獻；（2）重復報道的文獻；（3）會議論文、學位論文、綜述、病例報告、實驗研究、理論研究類文獻；（4）以西藥或其他療法為主要研究方向的文獻；（5）干預措施與本研究納入標準不符的文獻：如單純針灸治療、單純中藥治療或者結合西藥聯合用藥治療癲癇的文獻。

1.2 研究方法

1.2.1 檢索策略及文獻篩選

（1）文獻的檢索：由2名研究員獨立檢索中文或者英文數據庫，包括中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺（WanFang）、PubMed、Cochrane Library、Embase。檢索時間從數據庫建庫至2020年9月。檢索詞為：中文檢索詞：“癲癇”或“癇病”或“癇證”和“針灸”或“針刺”或“電針”或“火針”或“溫針”或“浮針”或“頭針”或“穴位埋線”。英文檢索詞為：“epilepsy”AND“acupuncture OR needling OR electric acupuncture OR fire needle OR warm needle OR Fu’s subcutaneous needling OR scalp acupuncture OR acupoint embedding”。（2）文獻篩選通過搜索關鍵詞獲得文獻初步篩選，剔除重復文獻后，瀏覽文獻的題目以及摘要，篩除不符合本研究的文獻，如綜述、學位論文、會議論文、實驗研究以及與標題明顯無關的文獻；再詳細地瀏覽剩余文獻的全部內容，篩除病例報告、干預措施不符以及非隨機對照試驗的文獻。全部文獻的篩選工作由2位研究員互相獨立地進行交叉核驗，如果出現不同意見，則經過兩人商議得出解決方案或者由第3位研究員協助解決。

1.2.2 質量評價

文獻的質量評價是通過“Cochrane”推薦使用的偏倚風險評估工具對全部文獻的質量及偏倚風險進行評估，所評估的內容：（1）隨機序列的產生；（2）分配隱藏；（3）實施者與參與者雙盲；（4）結局評估中的盲法；（5）不全的結局數據；（6）選擇性發表；（7）其他偏倚。納入的文獻按照以上7點進行評價，評價結果為高風險（highriskofbias）、不清楚（unclearriskofbias）和低風險（lowriskofbias）3個級別，最終以偏倚風險圖表示。

1.3 數據提取

利用Excel表格進行數據提取。由2名研究員獨立進行數據提取再統一核對。提取的內容包括：作者姓名、文獻發表年限、文獻的試驗類型、隨機化的方法、是否實施盲法、基線特征、樣本量、試驗組與對照組的治療方法、療程、結局指標、不良反應發生例數等。

1.4 統計分析

采用國際“Cochrane”協作網為系統評價工作者提供的專用統計軟件RevMan 5.3進行Meta分析。首先采用卡方檢驗進行異質性檢驗，當P≥0.10且I2＜50%時，說明研究結果間同質性較好，采用固定效應模型進行Meta分析，反之則說明研究結果間異質性較大，選用隨機效應模型進行Meta分析，進一步通過敏感性分析的方法判斷異質性的來源。其次，根據統計資料的類型不同，二分類變量使用比值比（OR）及95%置信區間（CI）作為效應分析指標；連續性變量使用加權均數差（MD）或者標準化均數差（SMD）及其95%CI作為效應分析指標。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

按照檢索策略共檢索得到2 170篇文獻，其中，中文文獻2 079篇，英文文獻91篇，通過閱讀文題和摘要初篩文獻，閱讀全文并與納入及排除標準比對進行復篩，最終納入文獻17篇[8-24]，全部為發表在期刊上的文獻，并且研究均在國內進行，共1 879例患者，其中，試驗組948例，對照組931例。檢索及篩選流程見圖1。納入研究的基本情況見表1。

表1 針灸結合中藥治療癲癇納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine in treating epilepsy included in the literatures

圖1 針灸結合中藥治療癲癇的文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flow chart of acupuncturemoxibustion combined with Chinese herbal medicine in treating epilepsy

2.2 文獻質量的總體評價

所納入文獻的質量一般，其中：8篇[8-11，15，17，22，24]文獻明確提及隨機分配方法，其余均為半隨機方法或僅提及隨機；所有文獻均未提及隨機分配結果的隱藏；僅1篇[14]文獻提及盲法，其余文獻均未實施盲法；因針刺的針具及其操作較其他療法特殊，所以針刺療法無法對患者施盲。但由于在針刺之前，醫患雙方已經了解整個治療過程，按照盲法實施的標準來判斷，可認為當醫患雙方都知情的情況下，未做設盲處理對針灸療效評價的影響較小[25]，但所納入的文獻均未提及結局統計方面是否施盲，這將會在一定程度上對本研究結果的信服力產生影響；16篇[8-11，13-24]文獻記錄了癲癇經治療后的總有效率，僅1篇[12]文獻未提及；其中7篇[8-9，15，18-21]文獻記錄了不良反應率，其余文獻均未提及；3篇[17，23-24]文獻記錄了腦電圖恢復正常率；3篇[9，12，23]文獻記錄了發作次數。2篇[9，12]文獻記錄了發作持續時間。納入文獻偏倚風險評估結果見圖2。

圖2 針灸結合中藥治療癲癇納入文獻偏倚風險評估Figure 2 Risk assessment of literature bias in the treatment of epilepsy by acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine

2.3Meta分析結果

2.3.1 總有效率

在納入的17項研究中，共有16項[8-11，13-24]研究采用總有效率作為結局指標。首先進行異質性檢驗：P=0.99，I2=0%（P≥0.10，且I2＜50%），說明16項研究均具有同質性，因此，采用固定效應模型。合并統計量的檢驗Z=8.68，P＜0.01，針灸結合中藥組與西藥組比較的差異有統計學意義。OR=3.96，95%CI（2.90，5.41），結果顯示：針灸結合中藥有助于改善癲癇患者的癥狀，即針灸結合中藥組改善癲癇患者臨床癥狀的效果優于西藥對照組。結果見圖3。

圖3 針灸結合中藥組與西藥對照組治療癲癇總有效率的比較Figure 3 Comparison of total efficacy in treating epilepsy between acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine group and western medicine control group

2.3.2 不良反應率

在納入的17項研究中，共有7項[8-9，15，18-21]研究記錄了不良反應率。先進行異質性檢驗：P=0.03，I2=56%，可認為此7項研究異質性為中度（0～40%、40%～60%、50%～90%、75%～100%依次為輕度、中度、較大和很大異質性[26]），采用隨機效應模型，再進一步進行敏感性分析。結果發現異質性來源于馬振旺等[9]的文獻，將此文獻剔除后再次進行分析，發現異質性發生改變，但是剔除前后的合并統計量P值均小于0.01，故將此文獻納入研究。其中，差異可由于樣本量小、患者的主觀感受以及施術者的操作等誤差因素造成。Meta分析研究結果表明：OR=0.23，95%CI（0.11，0.47），2組差異有統計學意義（Z=3.96，P＜0.01），即可認為針灸結合中藥組的不良反應率低于西藥對照組。結果見圖4。

圖4 針灸結合中藥組與西藥對照組治療癲癇不良反應率的比較Figure 4 Comparison of adverse reaction rate between acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine group and western medicine control group

2.3.3 腦電圖恢復正常率

在納入的17項研究中，共有3項[17，23-24]研究記錄了腦電圖恢復正常率。首先進行異質性檢驗：P=0.90，I2=0%，說明該3項研究具有同質性，因此，采用固定效應模型。合并統計量的檢驗：Z=3.02，P＜0.01，差異有統計學意義。OR=2.33，95%CI（1.35，4.04），可認為經過針灸結合中藥治療后，癲癇患者腦電圖恢復正常的水平提高，也就是說針灸加中藥幫助癲癇患者的腦電圖恢復正常的效果明顯優于西藥。結果見圖5。

圖5 針灸結合中藥組與西藥對照組治療癲癇腦電圖恢復正常率的比較Figure 5 Comparison of the normalized rate of EEG rate in the treatment of epilepsy between acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine group and western medicine control group

2.3.4 發作次數

在納入的17項研究中，共有3項[9，12，23]研究記錄了發作次數，其中，有1項[23]研究以發作次數作為結局指標之一，但是其判斷標準為顯效、有效、無效，而不是均數±標準差（±s），故不將此研究納入本指標。首先進行異質性檢驗：P=0.29，I2=12%，說明該2項研究具有同質性，因此，采用固定效應模型。合并統計量的檢驗：Z=9.86，P＜0.01，2組差異有統計學意義。SMD=-2.11，95%CI（-2.53，-1.69），可以考慮為針灸結合中藥的使用能減少癲癇患者的發作次數，即經過治療后，針灸結合中藥組的發作次數少于西藥對照組。結果見圖6。

圖6 針灸結合中藥組與西藥對照組治療癲癇后發作次數的比較Figure 6 Comparison of seizure times between acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine group and western medicine control group

2.3.5 發作持續時間

在納入的17項研究中，其中，2項研究[9，12]記錄了發作持續時間。首先進行異質性檢驗：P=0.93，I2=0%（P≥0.10，且I2＜50%），則說明該2項研究具有同質性，因此，采用固定效應模型。合并統計量的檢驗：Z=6.85，P＜0.01，2組之間的差異有統計學意義。SMD=-1.19，95%CI（-1.53，-0.85），可認為針灸加中藥能降低癲癇發作的持續時間，即經過治療后，針灸結合中藥組的發作時間短于西藥對照組。結果見圖7。

圖7 針灸結合中藥組與西藥對照組治療癲癇后發作持續時間的比較Figure 7 Comparison of duration time of seizure between acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine group and western medicine control group

2.3.6 發表偏倚分析

選取總有效率為指標，使用RevMan 5.3制作漏斗圖，結果見圖8。圖8顯示，散點大多數處于集中并分布于中間的狀態，部分在兩側并且分布不對稱，表明沒有明顯的偏倚，部分的偏倚可由發表偏倚、納入文獻的質量一般、樣本量不足或者存在選擇性發表等因素引起。

圖8 針灸結合中藥治療癲癇納入總有效率分析文獻漏斗圖Figure 8 Literature funnel plot analysis of total effective rate of acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine in treating epilepsy

3 討論

癲癇是一種反復發作性神志異常的疾病，其發病機制較為復雜，至今尚未完全清楚，而西醫學多認為癲癇與遺傳[27]、谷氨酸及γ-氨基丁酸（GABA）神經遞質[28]失衡、離子通道[29]功能紊亂以及線粒體[30]功能障礙等有關。以上復雜病因均可導致腦部神經元高度同步化異常放電而引起癲癇的發作[31]。癲癇屬于中醫學“癇病”的范疇，可由于突然受到驚嚇、先天稟賦不足、腦部外傷等致病因素，導致臟腑功能失調，風痰閉阻所致。脾為生痰之源，肺為儲痰之器，肝火乘脾，灼液成痰，痰蒙心竅，神機受累，從而元神失控導致癲癇的發作[32]。《壽世保元·癇證》[33]言：“蓋恐則氣下，驚則氣亂，恐氣歸腎，驚氣歸心。并與心腎，則肝脾獨虛，肝虛則生風，脾虛則生痰。蓄極而通，其發也暴，故令風痰上涌而癇作矣。”文獻報道中針刺主要以“癇三針”（申脈、照海、內關[34]）為主穴，配合“四神針”（百會穴前后左右各旁開1.5寸）、神庭、本神、腦戶等穴進行針刺。其中，申脈、照海分別通于陽蹻脈和陰蹻脈，同時針刺二穴可交通一身之陰陽，調整陰陽盛衰，調節肢體運動，以達到陰平陽秘的目的。內關通陰維脈，既可以治療手厥陰經病癥，又可治療陰維脈病癥，同時手厥陰經與足太陰經在胃、心、胸相結合，故針刺內關可以寬胸理氣、寧心安神。“四神針”、神庭、本神、腦戶等穴都位于頭部，針刺此穴可以疏通頭部經絡氣血，具有開竅醒神的作用。諸穴合用可達到調和陰陽、豁痰開竅之功。癲癇的治療原則為發作時宜治其標，著重清肝瀉火、豁痰開竅、息風定癇；平時則宜治其本，宜益氣養血、健運脾胃、滋補肝腎、寧心安神。中藥處方則是以定癇丸（豁痰開竅、息風定驚）、通竅活血湯（活血化瘀、醒腦開竅）等代表方為主，共奏豁痰息風、開竅定癇之效。

通過統計數據分析得出針灸結合中藥治療癲癇在許多方面都取得了良好的效果，如針灸結合中藥組的總有效率、腦電圖恢復正常率都高于西藥組，而發作次數、不良反應率以及發作持續時間均低于西藥組。本研究的結果表明，針灸結合中藥組療效優于西藥組，但是不足之處在于：（1）納入的文獻質量一般，17篇文獻均為中文文獻，沒有其他國家相關文獻的發表，可能會出現偏倚；（2）部分文獻在設計方法上存在隨機方法描述不完整、盲法和分配隱藏未提及方面的偏倚；（3）在中醫基礎理論指導下，中藥與針灸的處方具有一定的主觀能動性，并不能完全處于同一個標準之下，如方劑以及藥量大小的選擇、穴位的選取以及手法的操作等等均會導致不同的療效。因此，本文研究可能存在實施的偏倚以及發表的偏倚，并且這些偏倚會對Meta分析所得出的結果產生一定的影響。

綜上所述，本研究結果表明針灸結合中藥治療癲癇具有明顯的優勢，為針灸結合中藥治療癲癇的臨床有效性提供了循證醫學證據，相信隨著中醫藥治療癲癇疾病的臨床研究資料的不斷豐富、循證醫學證據的不斷補充，將使癲癇的診治得到進一步的完善，最終為癲癇患者帶來最優化的治療方案，以達到最佳的治療效果。