硬皮病中西醫治療的研究進展

吳靖雨， 熊文倩， 陳琳琦， 韓飛

（1.浙江中醫藥大學第四臨床醫學院，浙江杭州 310053；2.江西中醫藥大學藥學院，江西南昌 330004；3.江西省皮膚病專科醫院皮膚內科，江西南昌 330000）

硬皮病是一種主要累及皮膚、黏膜組織并以纖維化和硬化為主要特征的結締組織疾病，包括局限性硬皮病（localized scleroderma，LS）和系統性硬皮病（systemic scleroderma，SS）兩種類型[1]。硬皮病是一種病因不明、發病機制復雜的孤立性疾病，自身免疫改變和纖維化是該病的突出特征。系統性硬化是一個慢性和不可預測的過程，多個器官會受到影響，除了不同程度的皮膚受累和雷諾現象外，間質性肺病、廣泛的微血管疾病、腸道病理和心血管并發癥也時有發生。硬皮病晚期患者的病癥通常伴有肺動脈高壓、肺纖維化和小腸功能障礙等。相關組織的調查結果表明，目前硬皮病的發病率僅次于類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡[2]，但由于其自身免疫、組織纖維化和血管病變等的綜合影響，其死亡率高于類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡患者。硬皮病的發病機制目前仍不明確，可能與性別、遺傳、外界環境、系統免疫異常等多種因素相關[3-4]。近年來，有關中醫藥治療硬皮病的相關研究報道較多[5-12]。本文通過檢索近年來與硬皮病相關的國內外文獻，從硬皮病的發病機制、診斷方法、中西醫治療手段及臨床用藥等方面進行較為全面的綜述，以期為硬皮病的治療提供參考。

1 硬皮病發病機制與診斷

1.1 血管異常硬皮病患者在臨床上除了皮膚和內臟組織的纖維化以外，還常常伴隨著血管的病變，并常伴隨出現雷諾現象。雷諾現象（Raynaud’s phenomenon，RP）是指機體受冷刺激后動脈痙攣閉塞，導致血流不足而引起的四肢末端皮膚顏色間歇性蒼白、發紺和潮紅的變化，好發于四肢，往往同時累及內臟血管。Suresh N等[4]認為雷諾現象是因患者體內的內皮素（endothelin，ET）合成和釋放減少且伴有內皮依賴舒緩因子的減少，導致患者的血管收縮和舒張功能失調，影響血液在體內的循環，從而造成血管病變的發生；內皮細胞的損傷可能是潛在引起患者組織纖維化的一個重要因素[13]。內皮細胞損傷會釋放內皮素，而內皮素是一種強效血管收縮劑，導致血管不能及時舒張，最終造成組織纖維化的形成。

1.2 結締組織代謝異常轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）是一族多功能調節因子，對大多數細胞生長起抑制作用。TGF中的TGF-β是體外成纖維細胞最強的刺激物質之一。Abraham D J等[14]認為，在硬皮病早期，TGF-β刺激患者的成纖維細胞表面的血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）與受體結合，促進纖維細胞的增殖；在硬皮病的晚期，TGF-β促進結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）生成，而纖維化程度與皮損部位的CTGF含量升高有關，相關動物實驗也證明CTGF會引起纖維細胞的增殖。

1.3 免疫異常硬皮病在病情發展中會出現免疫細胞的異常和相應的抗原抗體反應[15]，如抗Scl-70抗體、抗著絲點抗體等。抗Scl-70抗體是DNA拓撲異構酶Ⅰ的降解產物，通常不會在正常人群或其他結締組織疾病中出現，是臨床上硬皮病特異性檢查的重要指標之一[13，15]。抗著絲點抗體是硬皮病亞型（CREST）綜合征患者的特異性抗體。Cepeda EJ等[16]的研究指出，人類白細胞抗原Ⅱ類基因決定抗著絲點抗體的出現。

在硬皮病早期，患者體內就已經存在活化后的T淋巴細胞浸潤某些部位（如皮膚、肺等）的現象，并與其他異常細胞共同作用后產生TGF-β，導致纖維化[17]。相關研究發現，硬皮病患者肺部的活化巨噬細胞、白細胞、T淋巴細胞等的水平明顯高于正常值[18-22]。血清免疫球蛋白的水平是硬皮病患者病情進程的重要評價參數之一[13]。對硬皮病患者的血清免疫球蛋白及補體的研究結果表明，硬皮病患者的血清免疫球蛋白水平升高，而補體水平降低，免疫球蛋白激活相應的補體參與了特異性或非特異性的免疫機制；對硬皮病患者外周血的檢測結果發現，患者體內存在CD8+T細胞分泌的細胞因子如IL-4、IL-13等，其表達水平較正常人顯著提高[17，20]。

1.4 其他因素性別是影響硬皮病產生的因素之一。研究報道[23-24]表明：硬皮病患者男女比例大約為1∶3，女性患者較多，且女性硬皮病的死亡率明顯高于男性。另外，硬皮病的發病率在不同國家、不同地區、不同人種中也呈現出一定的差異性。這種差異性可能與多種基因組有關，有多種基因組參與硬皮病的發病過程，遺傳結構對于硬皮病的發病率有較大的影響。一項對硬皮病患者家族的調查[25]提示，該病有家族遺傳性，即家族史的成員發病率（1.6%）遠遠高于普通人群的發病率（0.026%）。對于雙胞胎硬皮病患者的研究[26]顯示，同卵雙胞胎在發病率、出現抗核抗體方面均高于異卵雙胞胎的發病率，該研究表明硬皮病具有一定遺傳傾向。

根據相關機構的統計，近年來硬皮病的發病率迅速增加，可能與人們的生活環境、飲食習慣的改變及接觸有毒有害物質（如苯胺、三氯乙烯、二甲苯等有機溶劑）機會增加有較大的關系。田嬌等[27]對長期接觸苯胺的職業人群的調查中顯示：未按職業病防護措施或防護措施不全者，在同一條件下5人中有3人出現硬皮病的癥狀，且有1例患者在患病后因未脫離接觸環境，其病情未能得到控制并繼續加重。

1.5 硬皮病的診斷手段硬皮病的診斷主要根據臨床表現“（趾）端至掌指（趾）關節近端皮膚對稱性增厚、發緊和硬化，這類變化可累及整個肢體、面部、頸及軀干（胸和腹部）”。除此之外，目前還采用輔助診斷如生化指標診斷、醫學影像診斷等。臨床生化指標檢測的主要項目為血尿常規、血沉、蛋白電泳、抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）以及類風濕因子等，必要時還可做皮膚活體組織檢查。硬皮病患者在這些項目上可能表現為血紅蛋白降低，血清球蛋白增高，蛋白尿、血沉增快等。抗核抗體的檢查呈陽性是區別局限性硬皮病和系統性硬皮病的重要特征之一。局限性硬皮病患者的特異性抗體是C-ENPB抗體，系統性硬皮病的特異性抗體是抗Scl-70抗體。硬皮病的影像學檢查包括胸部X線、鋇餐、心電圖等檢查。硬皮病患者的雙手X線檢查可見不規則的骨侵蝕、關節間隙變窄等現象，胸部X線檢查早期可見下肺紋理增厚，嚴重時可見肺部呈蜂窩狀改變[13]。

2 硬皮病的中西醫治療

2.1 硬皮病的西醫治療目前臨床用于治療硬皮病的西醫常用藥物有硝苯地平、潑尼松、波生坦、青霉胺、秋水仙堿、伊洛前列腺素、環磷酰胺、霉酚酸酯等[28-33]，各藥的療效、作用機制、副作用等見表1。西醫治療硬皮病的用藥還可采用免疫抑制劑、針對血管異常藥物、抗纖維化藥物等。針對血管異常的藥物如阿司匹林、潘生丁等可改變血小板凝集功能，組胺拮抗劑如賽庚啶、特非那定、鹽酸司他斯汀、鹽酸西替利嗪、組織胺人免疫球蛋白等可改善指端潰瘍癥，減少雷諾現象。血管緊張素轉換酶抑制劑（西拉普利、依那普利、奎那普利、苯那普利等）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（沙拉新、氯沙坦、纈沙坦等）可降低血壓。為改善微循環，可用低分子右旋糖酐。為緩解硬化癥狀可使用糖皮質激素類藥物，如甲氨蝶呤、環孢素A等。但西藥長時間使用會給患者帶來一系列的副作用。

表1 治療硬皮病的主要西藥Table 1 The primary western medicine for the treatment of scleroderma

治療硬皮病亦可采用物理治療。其物理治療以光療為主，光療包括長波紫外線A1（UVA1）、戶外紫外線（UVB）、補骨脂素長波紫外線（PUVA）。UVB的波長較短，在290～320 nm間，僅可以穿透表皮；UVA1的波長較長，在340～400 nm間，能穿透到更深層到達皮下組織發揮作用，因此在臨床上治療硬皮病多采用UVA1、PUVA。Von Kobyletzki G等[34]證實小劑量UVA1照射可以改善患者肢端硬化及水腫，減輕雷諾現象。Morita A等[35]采用中等劑量的UVA1治療硬皮病患者的前臂處皮損，治療后所有患者的硬化皮膚均出現明顯的軟化，相關病理指數也得到了明顯改善。曹華等[36]認為UVA1對硬皮病產生的療效主要取決于照射強度和照射劑量，與傳統PUVA治療硬皮病的病程相比，UVA1在較短的時間內就可以達到較好的效果。

由于目前硬皮病的致病機制尚不明確，西醫治療無法根據病因采取有效的針對性治療方法。目前硬皮病的治療主要以控制病情的進展為主，患者一般需長期服藥，但長期服藥對人體的傷害較大。傳統光療法有光毒性等不良反應，而長期服用激素可致肝腎損害、骨質疏松、脂質代謝紊亂等。

2.2 硬皮病的中醫藥治療中醫學將硬皮病歸為“痹證”范疇，認為此病是由氣血不足，經脈虛弱，外受風濕之邪而致。硬皮病可能的致病機制如下：風、寒、濕等外邪侵襲人體導致經脈滯塞，氣血運行不暢；素體虛弱，機體氣血不足，或因臟器虧虛、正氣不足，無法抵御外邪侵擾。

現代中醫學者在辨證治療硬皮病時分為肺脾虧虛、脾腎虧損兩型，并注重兼證的治療[37]。肺脾虧虛患者多見皮膚如革、干燥，甚則皮膚萎縮，毛發脫落，疲倦乏力，體質量減輕，納差，便溏，舌胖淡嫩，邊有齒印，苔薄白，脈細弱。脾腎虧虛患者多見面容呆板，肌肉萎縮，呼吸用力，吞咽困難，關節僵直，活動障礙，甚則骨質脫鈣，關節畸形固定、攣縮，腰膝酸痛，肌肉無力，頭暈耳鳴，婦女月經不調，舌淡嫩，苔少，脈弱或細數。兼證可表現為以下幾種：兼心血不足者，癥見心悸，失眠多夢；兼痰濕壅肺者，癥見咳嗽，胸悶，氣促；兼血瘀者，癥見肌膚甲錯，皮色灰暗，舌暗紅，邊尖有瘀點、瘀斑，脈澀；兼胃陰虛者，癥見口干咽燥，灼熱感，舌苔剝脫。有學者認為硬皮病的發病還可能與人體的脈絡滯塞不暢有關[38]，正如《素問·皮部論》所論：“邪客于皮則腠理開，開則邪入客于絡脈，絡脈滿則注入經脈，經脈滿則入舍于腑臟也”。

硬皮病分為腫脹、硬化、萎縮3期，并呈逐漸演變之勢。腫脹期由于外感寒濕等導致經脈滯塞，使組織液外流，形成腫脹，經脈滯塞時間過長導致相應部分缺乏營養供給而逐漸硬化萎縮，這個過程符合絡病的演變規律。中醫對硬皮病的治療一般采用內服結合外用的方法。根據“損者益之”“虛者補之”的原則，結合治療經驗，應以補腎為主，健脾養肺為輔，兼以活血散結。用于治療硬皮病的中藥方有葛根湯、補中益氣湯、加味陽和湯、當歸四逆湯、皮痹方等[39-45]，各方劑的組成、功效及治療硬皮病類型見表2。同時可結合中醫外治法如熏洗、外用酊劑、中藥熱敷、針刺、艾灸等，均能取得較好的療效。

表2 治療硬皮病的中藥方劑Table 2 Chinese medicine formulae for the treatment of scleroderma

中醫治療硬皮病具有一定的優勢：（1）中醫對硬皮病的機制闡述較為清晰，用藥方向較為明確，目前在臨床上也取得了較好的療效；（2）中藥藥性較為溫和，治療的針對性強，毒副作用小，與西藥相比，肝腎負擔小，適合長期用藥，符合硬皮病的病程特點。但同時中醫藥治療也有一定的局限性，如：（1）中醫用藥起效時間較長，短時間內作用不明顯，對于重度硬皮病患者及病情變化較快時無法在短時間內控制病情；（2）中藥在用量及種類上與患者的具體情況有較強的相關性，在不同的情況下，即使采用組成相同的同一方劑，也存在用量上的細微的差別，對于不同的患者需要針對具體病情進行辨證給藥，增減藥量，臨床較難操作；（3）所用劑型主要為湯劑，劑型較為單一，且用藥略顯繁瑣。今后有待進一步改善劑型、優化劑量，以提高中醫藥治療硬皮病的療效。

3 結語和展望

目前臨床上對早期硬皮病的療效尚佳，但在硬皮病預防性篩查和早期診斷方面尚無成功的經驗，僅能對出現癥狀者進行檢查或診斷，大部分患者發現或確診時往往已錯過了最佳治療時機，故早期診斷硬皮病是治療的關鍵所在，且亟待解決。近年來，歐美一些國家已經開展該項工作，通過收集大量患者的臨床參數形成“大數據”，通過多變量的擬合模型建立“預測方程”，確定預測因子，結合硬皮病患者的自身病癥特征，建立一套“虛擬仿真預測系統”，取得較為積極的效果，該套系統仍在完善當中[46-48]。此種嘗試值得國內的醫療工作者借鑒。

西醫對硬皮病的治療大多以藥物控制為主，輔以其他物理療法，但由于其病程長，用藥種類多，具有潛在危害等原因，導致患者治療依從性較低，難以長期堅持，治療效果也一般。中醫治療硬皮病臨床療效較好。研究[49]表明，盡早采用中藥治療并結合中醫的理療和康復手段，對促進硬皮病患者預后效果明顯，可明顯改善后期患者的生活質量。故對于硬皮病的治療，中西醫結合治療為臨床首選。

目前臨床治療硬皮病的有效治療藥物較少，中成藥尤其缺乏，部分藥物尚處在臨床試驗階段。硬皮病本質為免疫性疾病，今后有關硬皮病的診治需首先明確發病機制，進而采取有效方式改善免疫缺陷引起的癥狀，這是硬皮病未來臨床研究的重點方向[50-52]；制定特定器官并發癥的精準治療方案及實施個體化管理亦將是減少硬皮病并發癥和改善預后的有效方式。