既往顱內靜脈竇血栓患者下次妊娠5例臨床分析

張心紅 王鳳英

顱內靜脈竇血栓(cerebral venous and sinus thrombosis，CVST)是一種特殊類型的腦血管病，雖發病率不高，但存在一定的致殘率和致死率。妊娠和分娩是顱內靜脈竇血栓形成的獨立危險因素。對于既往患顱內靜脈竇血栓的女性下次妊娠的情況知之甚少，為了解其妊娠過程、并發癥，復發情況以及妊娠結局，本研究對首都醫科大學宣武醫院2010年～2019年5例患CVST孕產婦的臨床資料進行了回顧性分析，記錄年齡、既往CVST的病因和治療過程；下次妊娠的妊娠過程、并發癥，妊娠期間有無抗凝治療以及妊娠結局。

5例患者既往患CVST時的年齡21～29歲，此次妊娠的年齡為22～34歲。此次妊娠距患CVST時間是3月～10年不等。3例初產婦，2例經產婦。所有病例均進行凝血檢查、抗核抗體譜、抗心磷脂抗體、肝功、腎功、血糖、血脂等、蛋白S、蛋白C，抗凝血酶III、凝血因子II及V因子突變測定均正常。所有病例術前停用低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)抗凝，術后24 h重新啟用。5例孕產婦的既往病史、處理及此次妊娠過程及結局見表1。

表1 5例既往患顱內靜脈竇血栓的臨床特點、處理及妊娠結局

例1既往3+年前因停經5+月，早發型重度子癇前期(最高血壓200/121 mmHg)在當地醫院行引產術，術后3 d開始出現頭痛伴四肢抽搐，磁共振靜脈成像(magnetic resonance venography，MRV)提示：顱內靜脈竇血栓形成，累及上矢狀竇中段，右橫竇及乙狀竇；后轉入宣武醫院，予抗凝后患者情況好轉出院。繼續抗凝治療2年停藥。此次妊娠經過：停經10周時頸部超聲提示：左側頸內靜脈血栓形成，開始LMWH抗凝治療，停經35+周開始出現血壓增高，最高150/90 mmHg，血小板：63×109/L，診斷重度子癇前期，停經38+周因“羊水III度污染”行剖宮產術，產婦無嚴重產后出血。新生兒Apgar評分10-10-10分，外觀無畸形。隨訪1年余，母嬰健康。

例2既往10年前因妊娠劇吐并發嚴重頭痛，經MRV證實為顱內靜脈竇血栓，予抗凝治療后行人工流產。先后4次妊娠均因合并顱內靜脈竇血栓而終止妊娠。3年前曾行右側頸內靜脈及左側橫竇、乙狀竇球囊擴張及支架置入術。此次妊娠過程：發現尿HCG陽性立即開始LMWH皮下注射，但患者頭痛、惡心伴嘔吐持續加重。入院后經MRV提示：上矢狀竇、下矢狀竇、直竇、雙側橫竇及乙狀竇血栓形成。患者頭痛持續加重無緩解，查血小板61×109/L，經神經內科、神經外科、血管科、血液科、婦產科等多科討論：患者此次妊娠再次合并CVST，且累及多個靜脈竇，無其它明確致病原因，經積極預防性抗凝治療，患者頭痛癥狀持續加重無緩解，隨著妊娠周數繼續增加，血流量增加及凝血因子的大量增加，勢必會加重患者的病情，故建議終止妊娠，于孕9周行人工流產術，術后頭痛逐漸緩解出院繼續抗凝治療。

例3患者9年前因頭痛行MRV提示顱內靜脈竇血栓形成，累及雙側橫竇、雙側額、頂葉并繼發腦出血，行抗凝+靜脈竇溶栓術，術后出現癲癇癥狀，服用藥物治療，7年前行腦血管造影提示：雙側橫竇閉塞，右側橫竇區硬腦膜動靜脈瘺，并行左側橫竇閉塞再通+右側橫竇硬腦膜動靜脈瘺栓塞術。此次妊娠經過：孕期全程抗凝治療，無合并癥出現，于停經39+周行剖宮產終止妊娠，產婦無產后出血。新生兒Apgar評分10-10-10分，外觀無畸形。隨訪3年余，母嬰健康。

例4患者于2018年9月自然分娩，孕期診斷妊娠期糖尿病，無高血壓、高血脂等情況、無產后出血，產后7+月，因頭痛伴肢體抽搐、意識不清于行MRI+MRV提示：直竇、右側橫竇、乙狀竇及頸內靜脈血栓形成，伴右側顳葉梗死并出血。因病情危重，入住ICU，給予抗凝、抗癲癇等處理，查TSH：0.006 iu/mL，FT3>20 pg/mL，FT4>12 ng/dL，TPO-Ab>1300 IU/mL；胸CT：雙肺下葉感染；頸部超聲提示：左側頸內靜脈狹窄。考慮甲狀腺功能亢進、甲狀腺危象不除外；肺部感染；給予抗感染、糾正甲亢等對癥處理后，患者情況好轉出院。此次妊娠經過：自患CVST至此次妊娠一直抗凝、抗癲癇治療。意外懷孕，于2019年10月因停經11+周，行鉗刮術，術后繼續抗凝、抗癲癇及藥物控制甲亢。隨訪3月，患者殘存肢體功能障礙，繼發性癲癇需藥物控制。

例5患者5年前因剖宮產術后3 d，頭痛，行MRV提示：上矢狀竇血栓形成。給予抗凝等對癥處理，患者情況好轉出院，繼續抗凝治療1.5年，定期復查靜脈竇血栓消失。非計劃妊娠但意愿繼續妊娠，末次月經：2016-7-15，未接受抗凝治療，停經8周因左小腿絞痛，行下肢血管超聲提示：左下肢靜脈血栓，開始LMWH抗凝治療，停經18周超聲提示：右下肢深靜脈血栓及雙側髂總、左側髂總外血栓，行下腔靜脈濾器植入術。于停經19周給予利凡諾羊膜腔穿刺引產術，術后繼續抗凝治療。隨訪3年，健康存活。

討論

1.危險因素：由于妊娠及分娩時期特殊的生理變化，妊娠早期惡心、嘔吐、血容量不足，隨著妊娠進展，各種凝血因子的增加，血小板粘附性增強，血液呈高凝狀態；分娩時體力的消耗，體液丟失、產后出血等，使孕產婦易發生靜脈栓塞性疾病(venous thromboebolism,VTE)，包括CVST的形成。年輕女性VTE很大程度源于妊娠、分娩或口服避孕藥。本研究中4例因妊娠、妊娠合并癥、以及分娩而導致，只有例3系不明原因的CVST患者。而對于前次妊娠不成功的女性，往往具有明顯的生育欲望。但對既往罹患CVST的女性，醫生源于對未來妊娠時靜脈栓塞性疾病，尤其CVST是否復發的不確定性，一般情況下不鼓勵其下次妊娠。

2.復發風險：對于既往合并CVST的患者下次妊娠是否復發的風險，有研究[1]總結了83例在CVST后妊娠，共經歷101次妊娠，結果顯示約88%的妊娠均經歷正常分娩，只有1例復發CVST，2例有深靜脈血栓形成。國外學者[2]采用電話采訪或問卷調查的方式回顧性分析了39名既往合并有CVST的患者，平均隨訪10.25年，其中14名女性經歷22例妊娠，19次分娩，其妊娠期及產褥期既沒有CVST的復發，也沒有腦外深靜脈血栓的發生。血栓復發通常在抗凝治療停止后，腦靜脈血栓(cerebral Vein thrombosis，CVT)的復發率為1.9%～4.4%，而下肢深靜脈血栓和肺栓塞的復發率為3.7～12.9%[3]；妊娠期及產褥期復發率約2%[4-5]，而妊娠期復發常見于有潛在疾病的女性[5]比如：蛋白C和S缺乏、鐮狀細胞病、抗磷脂綜合征或系統性紅斑狼瘡；腦血管病(動靜脈畸形、動脈瘤或煙霧病)等。產褥期稍高于妊娠期，更多與剖宮產相關[6]。而本研究中5例患者中例2先后五次因妊娠而導致CVST的復發，例1和例5也分別經歷再次妊娠頸內靜脈血栓以及雙下肢、髂靜脈血栓形成的過程。3位患者并無明顯潛在疾病。只有例3整個妊娠期以及產褥期既無CVST的發生，也無深靜脈血栓形成，與上述研究并不完全相符。可能與總體樣本量偏少有關。例1雖然妊娠期間再發頸內靜脈血栓，但經過抗凝治療，最終仍獲得良好妊娠結局。

3.預防性抗凝治療：妊娠或產褥期CVST并非未來妊娠的禁忌，但考慮妊娠是VTE的獨立危險因素，可能會帶來額外的血栓風險，有專家[7]認為對于有過栓塞史的孕婦，應進行易栓癥的檢測，若確實為遺傳性或獲得性易栓癥者，則需預防性應用抗凝劑，可降低隨后妊娠期間的血栓復發風險；但若前次血栓是由于臨時危險因素(比如口服避孕藥或骨折等)誘發的靜脈血栓，可在下次妊娠時暫不給予預防性抗凝治療。再次妊娠是CVT的高危因素，故對于已經停止使用抗凝藥物的患者再次妊娠時應當開始預防性應用抗凝藥物。美國心臟協會/美國腦卒中協會指南[8]認為：(1)對于妊娠期有CVT的女性，應在整個妊娠期持續使用充分抗凝劑量的LMWH，并應在產后持續使用LMWH或維生素K拮抗劑使國際標準化比值(international normalized ratio,INR)目標值為[2-3]至少6周，總的抗凝治療時間至少6個月；(2)對于既往有CVST病史的女性，于下次妊娠期間和產褥期間推薦使用LMWH進行預防行抗凝治療，且這種預防性治療可能是有益的。已知肝素是不通過胎盤的，亦不會對胎兒有致畸作用，且不會對胎兒產生抗凝作用。例1停經10周發現頸內靜脈血栓形成后，立即開始LMWH治療至術前24 h，孕足月剖宮產終止妊娠，無嚴重產后出血，新生兒無畸形；例2、3發現尿HCG陽性即開始抗凝治療，其中例2在治療過程中出現血小板減低，最終孕早期終止妊娠；例4因CVST抗凝治療過程中發現再次妊娠，自愿流產；例5停經8周出現小腿血栓后抗凝治療開始。5例在使用肝素過程中未發生自然流產現象，無出血傾向。肝素的使用方法可每日一次：200 IU/kg，也可每日二次，100 IU/kg，皮下注射；用藥期間應詢問患者是否有局部出血情況以及全身各系統有無出血傾向及不良反應。定期監測血小板，凝血功能，INR及肝腎功能。

4.妊娠期管理產科并發癥：妊娠或產褥期充分劑量的LMWH的使用對于降低復發性血栓形成是有效且安全的，但據文獻[3]報道，妊娠期間預防性應用LMWH，可能帶來更多的流產風險以及更高的晚期產科并發癥的風險，比如胎兒生長受限、子癇前期/子癇、胎盤早剝等；但有專家報道[9]接受LMWH預防的患者CVST復發率和腦外血栓形成的風險都是降低的，而且流產的發生率也呈降低趨勢[10]，且指出妊娠晚期更高的產科并發癥與使用LMWH不相關，可能和使用LMWH的人群有更高的血栓形成傾向密切相關，有血栓形成傾向的人更可能導致子宮內膜受損或胎盤循環受損而導致產科并發癥的發生[11]。故對于既往發生過CVST的孕產婦，孕期除關注血栓再發的風險外，同樣需要關注晚期產科并發癥的發生、發展，積極預防并處理，加強孕期監管，增加產檢次數，可改善母嬰結局。例1患者3年前停經22周患早發型重度子癇前期后發生CVST，再次妊娠除有頸內靜脈血栓發生，于停經35周發生重度子癇前期，經產科積極處理后，母嬰結局良好。

5.妊娠期CVST復發的處理：CVST后妊娠期復發是罕見的。國外報道[12]一例孕婦15年前因口服避孕藥而引起CVST，經抗凝3年后MRV提示血管再通。此次患者發現妊娠后即開始按體重給予依諾肝素，妊娠10周出現惡心、嘔吐等，經MRV證實為CVST復發，行抗凝治療的同時行血管內介入治療，但患者逐漸意識不清，呈昏迷狀態9 d后嘗試給予抗血小板藥物，患者情況逐漸好轉，妊娠維持至38周行剖宮產終止妊娠，整個妊娠期間行抗凝及抗血小板治療。此報道為急性CVST期間除抗凝治療外輔以抗血小板治療的個案分析。有專家分析[12-13]復發性血栓形成可能與原發性血栓形成的病理生理不同，在具有再生內皮的靜脈中，復發性血栓形成的可能性更高。在特發性復發性深靜脈血栓形成患者中，自發性血小板聚集和循環血小板聚集增加，故血小板可能在復發性CVST中比原發中扮演更重要的角色，故對于某些嚴重或難治的CVT病例中，僅僅抗凝治療并不夠，可能還需要行抗血小板治療。對于存在較高復發風險的病例，比如妊娠期間除了抗凝治療外，還需要抗血小板治療。但僅僅是個案報道，目前并無相關靜脈血栓應用抗血小板藥物治療的相關指南或共識。本研究中例2前后五次因妊娠CVST復發，鑒于患者自覺癥狀逐漸加重且血小板逐漸減低，最終以流產結局。若此患者在抗凝的基礎上加用抗血小板治療，結果不可知。

6.距下次妊娠時間：一項包括女性及77位男性患者CVST[14]回顧性分析中發現：CVST的復發率為11.7%，且絕大多數的復發都發生在前12個月內，少數可發生在24個月內。但可能此項研究是試用于非妊娠人群的，本研究中例2妊娠期間CVST反復復發，例1和例3腦外深靜脈血栓形成距患CVST的時間均超出了2年，而且在罹患CVST經積極治療后，均嚴格按照指南繼續抗凝1.5～2年，依然再次復發，可能跟妊娠本身就是深靜脈血栓的高危獨立因素密切相關。故既往CVST病史患者相隔多久方可下次妊娠才是安全是未知的，仍需更多多中心、大樣本前瞻性研究才可以提供更可靠的數據。

妊娠及產褥期CVST發病罕見，故既往CVST史的女性下次妊娠的病例不多見，本研究通過對5例患者的既往發病原因、救治經過以及此次妊娠過程及結局進行分析，以便于臨床上針對個人制定個體的治療方案，以期更好的妊娠結局。