達英-35聯合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕癥的療效性Meta分析

孫文華 于馨博 滕秀香

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是常見的與代謝相關的婦科內分泌疾病。目前認為，PCOS發病機制涉及下丘腦-垂體-卵巢軸調節功能異常、胰島素抵抗和高胰島素血癥、腎上腺內分泌功能異常[1]。PCOS主要臨床表現為不排卵或稀發排卵、月經紊亂、不孕，伴肥胖、多毛、黑棘皮癥、痤瘡等高雄激素癥狀；相關檢查可見雄激素水平升高，B超下卵巢呈現多囊樣改變，糖脂代謝異常等，約25%～35%[1]不孕癥因排卵障礙引起。PCOS在育齡期女性中發生率達6%～10%[2]，其中因PCOS發病致排卵障礙性不孕者約占30%～60%[3]。故PCOS不孕癥已成為育齡期有生育要求的PCOS患者面臨的困境。現有的大量臨床研究表明，達英-35聯合克羅米芬治療PCOS所致不孕癥療效確切。本文通過Meta分析方法，期待對達英-35聯合克羅米芬治療PCOS不孕之癥療效提供循證醫學依據。

資料與方法

1.納入與排除標準：(1)納入標準：需同時符合以下條件：①涉及達英-35聯合克羅米芬治療PCOS不孕癥的臨床隨機對照試驗。②對照組為僅使用克羅米芬促排卵治療；試驗組在對照組基礎上使用達英-35治療而無其它聯合用藥試驗。(2)排除標準：符合以下一條即可排除：①臨床個案報道；②重復發表的研究；③數據缺失、數據錯漏以致所需數據不全的研究；④系統評價；⑤Meta分析；⑥薈萃分析；⑦藥理研究類文獻；⑧綜述及會議報道。

2.研究對象：符合2003年荷蘭鹿特丹(Rotterdam)歐洲人類生殖與胚胎學學會(European society of human reproduction and embryology,ESHRE)和美國生殖醫學學會(American society for reproductive medicine,ASRM)提出的PCOS診斷標準(即ESHRE/ASRM診斷標準)[4]患者。

3.干預措施：對照組予克羅米芬促排卵治療，試驗組在對照組基礎上予達英-35治療。

4.結局指標：比較單獨使用克羅米芬及達英-35聯合克羅米芬治療PCOS不孕癥的治療效果。指標包括：妊娠率、排卵率、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、游離睪酮(T)。

5.檢索策略：檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方學術期刊全文數據庫(WF)、維普期刊全文數據庫(VIP)、PubMed 數據庫中相關文獻。檢索時間跨度為各數據庫建庫至2020年4月。在中文數據庫中，以“達英-35”and“克羅米芬”and“多囊卵巢”and“不孕”作為“主題詞”or“關鍵詞”進行檢索；以“Infertility[Mesh]” and “Polycystic Ovary Syndrome[Mesh]” and “Clomiphene[Mesh]” and “Ethinyl estradiol cyproterone[Mesh]”為主題詞在英文數據庫中檢索。

6.資料提取及文獻評價：依據納入及排除標準，兩名研究者各自獨立檢索文獻，收集后導入NoteExpress；篩選摘要，篩選后閱讀原文進行第二次篩選；確定符合條件的研究文獻，最后將所需的數據記錄至EXCEL表。采用Cochrance 5.3.0推薦的偏倚風險評估工具評價納入文獻質量。如果出現分歧，將由第三方介入，共同協商后決定納入與否或評價等級。然后，提取篩選所得文獻資料，包括：第一作者姓名、發表時間、入組人數、年齡、治療方案、治療周期、觀察指標等方面數據。

結果

1.文獻檢索結果：共獲得文獻169篇，刪除重復文獻后剩余109篇，閱讀題目和摘要后剩余25篇，經閱讀全文篩選后最終納入臨床隨機對照試驗11篇[5-15]。見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.納入文獻的基本情況：共納入患者992例。其中，使用達英-35聯合克羅米芬治療的患者498例，僅使用克羅米芬治療的患者494例。其中，1篇文獻治療最多5個月經周期，其余治療均為3個月經周期。見圖2。

圖2 納入研究的基本特征

3.納入文獻質量評價：納入11篇研究的質量均偏低。2個研究根據治療方式進行分組(高風險)[6,8]，1個研究采取平均分[7]，2個研究未提及分組方式[13,15]，其余6個研究均為隨機分組[5，9-12，14]。3個研究分配隱藏均為高風險[6，8，14]，除蔡秀麗[9]的研究明確采用隨機數字表法，其余僅提及“隨機”而未說明隨機方法[5，10-12]，為未知風險。11篇研究評估療效的指標均為客觀指標，判讀結局不會受盲法缺失而影響，則實施偏倚和測量偏倚均為低風險；所有研究結局無缺失數據，隨訪偏倚均為低風險；所有研究均未獲得研究方案，報告偏倚均為未知風險。見圖3。

圖3 質量評價圖

4.Meta分析結果

(1)妊娠率療效：全部11篇研究[5-15]對達英-35聯合克羅米芬組及單用克羅米芬組中妊娠率進行了比較。納入992例，其中達英-35聯合克羅米芬組498例，單用克羅米芬組 494例。各研究組間無明顯統計學異質性(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組間差異存在統計學意義[OR=3.49，95%CI(2.62，4.62)，P<0.00001]，說明在改善PCOS不孕癥患者妊娠率方面，達英-35聯合克羅米芬的效果優于單用克羅米芬。見圖4A。

(2)排卵率療效：共10篇研究[5-13，15]對達英-35聯合克羅米芬組及單用克羅米芬組排卵率進行了比較。共觀察997個排卵周期，其中達英-35聯合克羅米芬組觀察排卵周期501個，單用克羅米芬組觀察排卵周期496個。各研究組間無明顯統計學異質性(P=0.83，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組間差異存在統計學意義[OR=2.58，95%CI(1.91，3.47)，P<0.00001]，說明在改善 PCOS 不孕癥患者排卵率方面，達英-35聯合克羅米芬的效果優于單用克羅米芬。見圖4B。

(3)游離睪酮(T)療效：全部11篇研究[5-15]對達英-35聯合克羅米芬組及單用克羅米芬組中T水平療效進行了比較。納入992例，其中達英-35聯合克羅米芬組498例，單用克羅米芬組 494例。各研究組間有統計學異質性(P<0.00001，I2=88%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組間差異存在統計學意義[SMD=-1.32，95%CI(-1.72，-0.91)，P<0.00001]，說明對于降低PCOS不孕癥患者T水平療效方面，達英-35聯合克羅米芬的效果優于單用克羅米芬。見圖4C。

(4)黃體生成素(LH)療效：全部11篇研究[5-15]對達英-35聯合克羅米芬組及單用克羅米芬組中LH水平療效進行了比較。納入992例，其中達英-35聯合克羅米芬組498例，單用克羅米芬組 494例。各研究組間有統計學異質性(P<0.00001，I2=97%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組間差異存在統計學意義[MD=-3.44，95%CI(-5.03，-1.86)，P<0.0001]，說明對于降低PCOS不孕癥患者LH水平療效方面，達英-35聯合克羅米芬的效果優于單用克羅米芬。見圖4D。

(5)卵泡刺激素(FSH)的療效：共10篇研究[5-13，15]對達英-35聯合克羅米芬組及單用克羅米芬組中FSH水平療效進行了比較。納入875例，其中達英-35聯合克羅米芬組438例，單用克羅米芬組 437例。各研究組間有統計學異質性(P<0.00001，I2=99%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組間差異存在統計學意義[MD=-0.90，95%CI(-3.08，1.27)，P=0.42>0.05]，說明在改善PCOS不孕患者FSH水平的影響上，達英-35聯合克羅米芬與單用克羅米芬的效果無統計學差異。見圖4E。

圖4 各指標Meta分析結果

5.發表性偏倚：繪制妊娠率、排卵率、T、LH、FSH漏斗圖(橫坐標為OR值/SMD/MD，縱坐標為SE(logOR)/SE(SMD)/SE(MD))進行偏倚性分析。各漏斗圖均呈現趨勢不對稱，提示可能存在發表偏倚。考慮不除外陰性結果未能發表，部分納入文獻質量低、樣本量小等因素的影響。見圖5。

圖5 各指標漏斗圖

討論

PCOS病因復雜，與飲食習慣、生活方式、家族遺傳等多種因素有關。PCOS不孕癥的治療方法多樣，包括：(1)體重控制：奧利司他能有效抑制人體對脂肪的吸收，從而減輕體重[16]。(2)生活習慣干預：改善飲食結構，適當運動。(3)促排卵治療：如來曲唑、克羅米芬或促性腺激素等。(4)手術治療：腹腔鏡下卵巢打孔術。(5)其他治療：如使用達英-35、二甲雙胍等降低雄激素水平，改善胰島素抵抗[17]。克羅米芬作為促排卵一線治療用藥，其化學結構與乙烯雌酚相類似，具有拮抗體內雌激素的作用，可增加LH和FSH分泌，誘導出現LH峰，達到促排的治療目的。達英-35作為一種合成孕激素，具有抗雄激素作用，可降低LH濃度，緩解PCOS患者機體代謝之紊亂狀態[18]。其含有的炔雌醇可使卵巢體積縮小，影響宮頸黏液分泌過程，幫助精子穿行進入宮腔，提高受孕率[19]。因此，臨床上使用達英-35聯合克羅米芬治療PCOS不孕癥具有一定理論基礎。

本研究通過對達英-35聯合克羅米芬治療PCOS不孕癥相關療效的分析，期待為臨床提供循證醫學依據。本研究共納入文獻11篇，包括臨床研究11個，總計患者992例。結果提示，在提高PCOS不孕癥患者妊娠率、排卵率，降低T、LH水平方面，達英-35聯合克羅米芬治法的療效優于單用克羅米芬。但聯合用藥與單獨用藥對于FSH水平的改善作用無統計學差異。與目前尚無證據表明FSH水平與PCOS疾病的發生存在直接關聯這一研究結論相符。

雖然本研究通過文獻分析發現達英-35聯合克羅米芬治療PCOS不孕癥療效確切，仍然存在以下不足：(1)納入文獻質量偏低，存在異質性。(2)納入文獻篇數不足，所選研究入組病例樣本量不足(49～200例)。(3)部分文獻僅標注為隨機對照研究，對隨機方法并無進一步說明。(4)大部分文獻未提及不良反應發生，沒有評價用藥安全性。綜上，達英-35聯合克羅米芬治療PCOS不孕癥療效肯定，期待后續會有更多相關的研究與探索。