單段枸櫞酸鈉用于血液透析治療凝血的危險因素及預測模型建立

陳艷霞 徐承云 陳艷 黃翀 邱敏姿 劉欣

南昌大學第二附屬醫院腎臟內科（南昌330006）

魚精蛋白進行體外肝素抗凝時因魚精蛋白與肝素的半衰期不一致，有反跳性出血的風險［1］。因此，局部枸櫞酸鈉抗凝的方式具有非常大的臨床使用價值［2］，局部枸櫞酸抗凝降低凝血因子Ⅳ，阻斷凝血酶原向凝血酶轉化的過程，達到透析中體外抗凝的要求［3］。枸櫞酸鈣復合物進入人體通過有氧代謝途徑的三羧酸循環，代謝生成碳酸氫根，釋放鈣離子，體內抗凝作用不受影響，為良好的血液透析（hemodialysis，HD）抗凝劑［4-5］。目前，臨床上使用的局部枸櫞酸鈉抗凝用于HD 主要有兩種方式，單段和雙段，從已發表研究顯示，雙段的抗凝效果稍優于單段的抗凝效果［6］。但雙段抗凝方式的操作更為繁瑣，單段操作更為簡便，且對總超濾量的影響更小。因此，本研究擬探討單段凝血的危險因素并建立預測模型，根據模型對單段治療是否發生凝血作出初步判斷。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧我院2018年1月至2021年7月因存在高危出血風險使用單段法行HD 治療的240 例患者作為研究對象。其中男158例，女82例，平均年齡（57.31 ± 15.00）歲；單段發凝血發生率25.93%。納入標準：（1）具有高危出血風險或出血傾向，采用枸櫞酸鈉行HD；（2）完成4 h HD 治療；（3）2 名及以上醫師評估無枸櫞酸鈉抗凝禁忌癥；（4）血管通路滿足血流量要求。排除標準：（1）研究資料不完整；（2）未完成的治療例次；（3）HD 過程中更換透析器和（或）管路完成治療。本研究經醫院倫理會審批同意。無低鈣、低血壓及心律失常等不良事件，治療24 h 后未觀察到有新發出血事件或原有出血加重情況。

1.2 方法使用4008S 或DBB-27 透析機，德朗-14p 濾器，碳酸氫鈉透析液含Ca2+濃度1.5 mmol/L，透析液流速500 mL/min。4%的枸櫞酸鈉抗凝劑以血流量1.0～1.5 倍速度從動脈端泵入，HD 結束前15 min 停止泵入［7］。A 點（枸櫞酸鈉泵入前）和B 點（枸櫞酸鈉泵入后進入濾器前）采血，據Ca2+予以葡萄糖酸鈣補充，A點Ca2+低于1.0 mmol/L予葡萄糖酸鈣補充，以10～20 mL/h為單位調整枸櫞酸鈉速度。

1.3 觀察指標枸櫞酸鈉泵入速度與血流量比值（T/Q）和0 h A、0 h B、1 h A、1 h B、2 h A、2 h B、4 h A 點Ca2+濃度，使用的血管通路類型、總超濾量、血流量、動脈壓、靜脈壓、飲食及補鈣情況；飲食與平時相同記飲食良好，飲食少于平時1/2 記飲食欠佳；總超濾量為凈超濾量加枸櫞酸鈉量。透析器及透析管路根據凝血程度分級［8］，0～Ⅰ級為不凝血，Ⅱ級及以上為凝血。

1.4 統計學方法采用SPSS 26.0 軟件和R 4.04 軟件完成。計量資料用均數±標準差表示，計數資料以例（%）表示。賦值：0=凝血、1=不凝血；0=動靜脈內瘺、1=頸內靜脈置管、2=股靜脈置管、3=長期置管；0=飲食良好、1=飲食欠佳；0=不補鈣、1=補鈣；余變量為連續變量。應用R 語言建立預測模型的列線圖，采用ROC 曲線評估回歸模型的預測價值，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素和多因素logistic回歸分析單因素分析示，血管通路、總超濾量、血流量、T/Q、飲食、補鈣、0 h A、1 h A、1 h B、2 h A、2 h B、靜脈壓等危險因素變量差異有統計學意義。多因素logistic 回歸分析示：血管通路、總超濾量、T/Q、飲食、2 h B點游離Ca2+濃度、靜脈壓為凝血的獨立危險因素（P＜0.05，表1）。

表1 凝血的單因素和多因素回歸分析結果Tab.1 Results of univariate and multivariate regression analysis of coagulation

2.2 列線圖基于多因素logistic 回歸分析結果，將凝血的獨立危險因素納入預測模型繪制列線圖（圖1）。

圖1 單段枸櫞酸用于HD 凝血的列線圖預測模型Fig.1 Nomogram prediction model of single-stage citric acid for coagulation in general hemodialysis

2.3 logistic 回歸模型的建立根據多因素logistics 回歸分析結果（表2），構建單段枸櫞酸鈉治療凝血的風險預測模型為：Logit（P）=-7.419+1.565×（頸內靜脈置管）+0.822×（股靜脈置管）-2.161×（長期置管）-0.001×（總超濾量）+0.129×（T/Q）-1.665×（飲食）+7.868×（2 h B 點游離Ca2+濃度）-0.033×（靜脈壓）。

表2 多因素logistic 回歸分析結果Tab.2 Results of multivariate logistic regression analysis

2.4 logistic 回歸模型預測效能模型對凝血預測的AUC 為0.997（95%CI：0.993～1，P＜0.001），提示該模型預測效能良好。據ROC 曲線計算約登指數最大值為0.977，其對應的預測指數0.661，故選0.661 為截斷點，此時模型的靈敏度為0.983，特異度為0.994，見圖2。

圖2 凝血預測模型的ROC 曲線分析Fig.2 ROC curve analysis of coagulation prediction model

3 討論

低分子肝素生物利用度高，半衰期長，常用于HD 的抗凝［9］，但對于HD 患者合并嚴重出血傾向及圍手術期的出血風險，低分子肝素的使用存在出血的風險，因此合理抗凝劑的選擇非常重要［10］。局部枸櫞酸鈉用于HD 治療是一種重要的抗凝技術［11］。枸櫞酸鈉抗凝能夠快速在體內進行代謝，被譽為安全型的局部抗凝劑［12］。局部枸櫞酸抗凝技術在HD、HDF 中應用的有效性及安全性良好［13-14］。雷麗靜等［15］研究結果顯示單段法凝血發生率為24.55%，雙段法凝血發生率為10.53%。LIN等［16］研究結果顯示單段法凝血發生率為46.15%，雙段法凝血發生率為6.82%。陽柳等［17］發現無肝素組透析器抗凝有效率為83.33%，靜脈壺抗凝有效率為58.33%。GOET 等［18］采用無鈣透析液進行局部枸櫞酸鈉抗凝的治療發現抗凝效果良好，無不良事件發生。

本研究采用1.5 mmol/L 鈣離子透析液，結果顯示單段法HD 治療凝血發生率為25.93%，單因素方差分析研究結果顯示血管通路、總超濾量、血流量、T/Q、飲食、補鈣和0 h A、1 h A、1 h B、2 h A、2 h B 點游離Ca2+濃度以及靜脈壓等為凝血發生的危險因素。總超濾量為單段法凝血的危險因素，雖雙段法凝血發生率低于單段法，但對于靜超濾量大的患者，雙段法的優勢可能不明顯，操作繁瑣，枸櫞酸鈉使用量大，增加治療成本。單段法與雙段法各有優缺點，但枸櫞酸鈉抗凝的優勢明顯，因此也推動枸櫞酸鈉抗凝技術在HD 治療中的應用。

國內外的局部枸櫞酸鈉抗凝用于HD 的方案未達成共識［19-20］，有研究為枸櫞酸鈉的流速固定，有的為T/Q 固定，均存在局限性，未考慮個體差異性，臨床特征不同、血流動力學差異以及超濾量不同的特點［21-22］，均可能對抗凝效果產生影響。本研究發現T/Q 是影響枸櫞酸鈉抗凝的獨立危險因素，提示T/Q 與抗凝效果有關。

席春生等［23］采用雙段法對139 例326 例次HD治療的數據發現，透析管路的靜脈壺部位是局部枸櫞酸抗凝出現凝血的主要部位，T/Q 和超濾率是導致抗凝有效性的危險因素，其研究采用的是Ca2+濃度為1.25 mmol/L 的透析液，透析液流量為300 mL/min。本研究采用的是Ca2+濃度為1.5 mmol/L的透析液，透析液流量為500 mL/min。多因素logistic 回歸分析提示單段法血管通路、總超濾量、T/Q、飲食、2 h B 點游離Ca2+濃度、靜脈壓為凝血的獨立危險因素，提示在HD 過程中需要密切監測2 h B 點游離Ca2+濃度，盡量糾正飲食、總超濾量等可控因素，減少單段法凝血的發生，受研究樣本量的限制，進一步擴大樣本量的前瞻性研究可能具有重要的臨床價值。

本研究利用logistic 回歸分析方式初步建立了單段法凝血的預測模型，并且ROC 曲線下面積為0.996，具有較高的預測價值。單段法有進一步優化的空間，及時對可防可控指標進行調整優化，提高單段法抗凝的有效性，防治透析管路的靜脈壺及透析器凝血，保證HD 治療的順利進行，具有廣闊的臨床應用前景，同時也值得更多的進一步研究進行不斷優化。