極低出生體質量兒宮外生長發育遲緩的預測模型建立

肖玉聯 韋茹 王靜 楊延萍 胡丹丹

廣州市婦女兒童醫療中心兒童保健科（廣州510630）

極低出生體質量兒指出生體質量不足1 500 g的新生兒，極低出生體質量兒各器官發育極不成熟，容易發生各種并發癥，死亡率較高［1］。據流行病學調查顯示，出生體質量在1 000～1 500 g患兒的成活率為95%～98%，而＜1 000 g的患兒成活率為80%～90%［2］。近年來隨著國內圍產及新生兒醫學水平的不斷進步，極低出生體質量兒的搶救率明顯提高，而宮外生長發育遲緩（EUGR）仍是極低出生體質量兒普遍存在的并發癥［3-4］。EUGR患兒體格發育不良，甚至引起神經系統發育不成熟，患兒成年后全身代謝性疾病、心血管疾病等發生風險較正常兒童高［5-6］。明確極低出生體質量兒發生EUGR的危險因素，早期預測，進而積極預防EUGR發生對改善極低出生體質量兒預后具有重要臨床意義。目前臨床已有較多研究對極低出生體質量兒發生EUGR的危險因素進行了探討，而對于極低出生體質量兒發生EUGR的有效預測模型相關報道較少［7-9］。基于此本次研究使用logistic回歸分析探討極低出生體質量兒發生EUGR危險因素的同時繪制ROC曲線，建立極低出生體質量兒發生EUGR的預測模型，為臨床降低EUGR發生率提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2019年1月至2021年1月我院收治的804 例極低出生體質量兒為研究對象，其中男419 例，女385 例；胎齡28～33 周，平均（30.25±1.94）歲。本次研究開展前上報至我院倫理委員會，經批準后實施（倫理批號2018-11 號）。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準（1）均符合極低出生體質量兒標準［10］：出生體重小于同胎齡兒出生體重的第10 個百分位數；（2）出生胎齡＜35 周；（3）出生后24 h 內入院治療；（4）出院時生命體征穩定，無需呼吸支持，無發熱；（5）出院時已全經口喂養并耐受良好，可自行進乳；（6）臨床資料完整；（7）家屬知情同意，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準（1）出生體重百分位數在90%以上；（2）伴有腸道畸形、氣管食管瘺等需手術治療，影響營養攝入的先天性畸形；（3）伴有先天性心臟病、染色體疾病或遺傳代謝性疾病；（4）住院期間死亡；（5）出院時生命體征不穩定，放棄治療。

1.3 方法采集所有患兒一般資料，包括性別、胎齡、是否合并宮內生長發育遲緩（IUGR）、出生體重、恢復出生體重時間、出院體重、住院天數、阿氏（Apgar）評分、腸外營養持續時間、開始腸內營養時間、全經口喂養時間、全經口最大熱量、是否合并敗血癥、化膿性腦膜炎、新生兒支氣管肺發育不良（BPD）、新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）、腦血管病（ICH）及第1、2 周末攝入氨基酸量、脂肪乳量、能量。以患兒出院時生長發育計量指標（包括體質量、身長、頭圍）在相應宮內生長速率期望值的第10 百分位水平以下，判定為EUGR［11］。

1.4 觀察指標（1）統計804 例極低出生體質量兒EUGR 發生率。（2）依據患兒是否發生EUGR，分為EUGR 組（n= 567）和非EUGR 組（n= 237），對比兩組患兒各項基礎資料信息差異。（3）將有差異變量納入logistic 回歸分析，并進行量化賦值，以是否發生EUGR 為因變量（Y，是=1，否=0），以IUGR、出生體重、恢復出生體重時間、開始腸內營養時間、敗血癥、NRDS、第1 周末氨基酸量為自變量（X），明確極低出生體質量兒發生EUGR 的危險因素。（4）繪制危險因素的ROC 曲線，探討危險因素預測極低出生體質量兒發生EUGR 的價值。

1.5 統計學方法選用SPSS19.0 統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（）表示，組間比較行t檢驗；計數資料以（%）表示，組間比較行χ2檢驗，多因素分析采取非條件logistic 逐步回歸分析，以ROC 分析危險因素預測極低出生體質量兒發生EUGR 的價值。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 極低出生體質量兒宮外生長發育情況804例極低出生體質量兒中發生EUGR 567例，占70.52%，均納入EUGR 組，其中患兒出院時身高小于同年齡同性別2 個標準差者254 例，體質量小于同年齡同性別2 個標準差者285 例，頭圍小于同年齡同性別2 個標準差者154 例；未發生EUGR 237 例，占29.48%，均納入非EUGR 組。

2.2 極低出生體質量兒發生EUGR 的單因素分析兩組性別、胎齡、出院體重、住院天數、Apgar評分、腸外營養持續時間、全經口喂養時間、全經口最大熱量及第1、2 周末脂肪乳量及能量攝入、第2 周末氨基酸攝入、是否合并化膿性腦膜炎、BPD、ICH 各項信息對比差異均無統計學意義（P＞0.05）；EUGR 組出生體重、第1 周末氨基酸量均顯著低于非EUGR組，開始腸內營養時間、恢復出生體重時間均顯著晚于非EUGR 組，合并IUGR、敗血癥、NRDS 患兒占比均顯著高于非EUGR 組（P＜0.05）。見表1。

表1 極低出生體質量兒發生EUGR 的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of EUGR in very low birth weight infants ±s

表1 極低出生體質量兒發生EUGR 的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of EUGR in very low birth weight infants ±s

因素性別［例（%）］男 女胎齡（周）IUGR［例（%）］出生體重（g）恢復出生體重時間（d）出院體重（g）住院天數（d）Apgar 評分（分）腸外營養持續時間（d）開始腸內營養時間（d）全經口喂養時間（d）全經口最大熱量［kcal/（kg·d）］合并癥［例（%）］敗血癥化膿性腦膜炎BPD NRDS ICH氨基酸、脂肪乳及能量攝入情況第1 周末氨基酸量［g/（kg·d）］第1 周末脂肪乳量［g/（kg·d）］第1 周末能量［Kcal/（kg·d）］第2 周末氨基酸［g/（kg·d）］第2 周末脂肪乳量［g/（kg·d）］第2 周末能量［Kcal/（kg·d）］EUGR 組（n=567）299（52.73）268（47.27）30.28±2.01 431（76.01）1 248.41±184.58 8.94±3.48 1 781.52±217.54 30.14±5.18 8.62±0.84 21.25±7.48 3.78±1.04 20.15±4.78 97.51±21.40 78（13.76）11（1.94）68（11.99）89（15.70）12（2.12）1.81±0.45 1.93±0.68 58.71±10.40 2.94±0.71 3.94±1.00 95.49±20.12非EUGR 組（n=237）120（50.63）117（49.37）30.41±1.89 145（61.18）1 305.26±174.54 6.59±3.10 1 786.46±208.76 31.05±4.48 8.71±0.92 22.04±8.14 1.84±0.49 19.98±4.51 102.64±20.48 20（8.44）3（1.27）18（7.59）20（8.44）4（1.69）2.14±0.51 2.02±0.58 60.24±11.25 3.04±0.89 4.08±1.45 97.98±21.48 t/χ2值0.296 0.461 18.100 2.183 5.015 0.159 1.334 0.674 0.668 20.754 0.252 1.683 4.416 0.444 3.384 7.513 0.157 9.107 1.784 1.856 1.685 1.573 1.568 P 值0.587 0.646＜0.001 0.030＜0.001 0.874 0.183 0.501 0.505＜0.001 0.801 0.093 0.036 0.505 0.066 0.006 0.692＜0.001 0.075 0.064 0.092 0.116 0.117

2.3 極低出生體質量兒發生EUGR的多因素Logistic回歸分析logistic回歸分析變量賦值見表2。logistic回歸分析結果顯示，IUGR、出生體重、恢復出生體重時間、開始腸內營養時間、敗血癥、NRDS、第1 周末氨基酸量是極低出生體質量兒發生EUGR的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

表2 量化賦值表Tab.2 Variable assignment

表3 極低出生體質量兒發生EUGR 的多因素Logistic 回歸分析Tab.3 Multifactorical analysis of EUGR in very low birth weight infants

2.4 危險因素預測極低出生體質量兒發生EUGR的ROC分析依據自變量、因變量賦值建立logistic回歸分析方程（公式一），將logistic 回歸分析方程進行變換后得到聯合預測因子（Y聯合）計算公式（公式二），經ROC分析證實，出生體重、恢復出生體重時間、開始腸內營養時間、第1 周末氨基酸量及聯合預測的曲線下面積分別為0.830、0.782、0.862、0.851、0.911，其中聯合預測可獲得更好的曲線下面積（0.911）及95%CI（0.851～0.972），差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。危險因素單獨及聯合預測極低出生體質量兒發生EUGR 的ROC曲線見圖1-5。

圖1 出生體重預測極低出生體質量兒發生EUGR的ROC曲線 圖2 恢復出生體重時間預測極低出生體質量兒發生EUGR的ROC 曲線 圖3 開始腸內營養時間預測極低出生體質量兒發生EUGR 的ROC 曲線 圖4 第1 周末氨基酸量預測極低出生體質量兒發生EUGR 的ROC 曲線 圖5 聯合預測極低出生體質量兒發生EUGR 的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of brith weight predicting EUGR in very low weight infants Fig.2 ROC curve of time to return birth weight predicting EUGR in very low weight infants Fig.3 ROC curve of timing of enteral nutrition in predicting EUGR in very low weight infants Fig.4 ROC curve of brith amino acid levels at the end of week 1 predicting EUGR in very low weight infants Fig.5 ROC curve of joint prediction of EUGR in very low birth weight infants

表4 危險因素預測極低出生體質量兒發生EUGR 的ROC 分析Tab.4 ROC analysis of risk factors for EUGR in very low birth weight infacts

3 討論

隨著國內新生兒科醫療水平不斷提升，極低出生體質量兒的救治率不斷增高，但患兒后續的生長發育情況仍是臨床關注的重點［12-13］。根據極低出生體質量兒相關營養管理策略的建議，其營養支持應做到患兒宮外生長發育速度與宮內生長速度類似，但臨床EUGR 發生率仍較普遍［14-15］。本研究對804 例極低出生體質量兒開展6 個月隨訪，發現70.52%的患兒存在EUGR。蔣青蓮等［16］調查了多地區新生兒科的極低出生體重兒的住院資料發現EUGR 發生率為72.1%，與本研究結果相似。胥煥等［17］報道1 196 例早產兒EUGR 發生率以體重評價為49.7%，以頭圍評價為23.1%，其中極低出生體質量兒EUGR 發生率以體重評價為78.9%，以頭圍評價為50%。以上調查均顯示，極低出生體質量兒EUGR 具有較高的發生率。EUGR 不僅使極低出生體質量兒嬰幼兒時期生長遲緩、影響疾病康復，還會對患兒神經系統造成遠期損害，新生兒細胞信號傳導功能及消化系統、免疫系統的發育對營養需求高，如在嬰幼兒時期沒有給予有效的營養支持，則易導致患兒認知、智力及感覺器官、消化道功能發育不完善［18-20］。閆學爽等［21］研究還顯示，出生及1 歲時體重偏低與成年后腦卒中、糖尿病及高血壓的發生率密切相關。因此，明確極低出生體質量兒發生EUGR 的危險因素，并建立有效預測模型對降低EUGR 發生率，改善患兒預后具有重要臨床意義。

本研究結果顯示，EUGR 組出生體重、第1 周末氨基酸量均顯著低于非EUGR 組，開始腸內營養時間、恢復出生體重時間均顯著晚于非EUGR組，合并IUGR、敗血癥、NRDS患兒占比均顯著高于非EUGR 組，且經logistic 回歸分析顯示，IUGR、出生體重、恢復出生體重時間、開始腸內營養時間、敗血癥、NRDS、第1 周末氨基酸量是極低出生體質量兒發生EUGR 的獨立影響因素。石永言等［22］研究發現，隨著出生體重的減少，EUGR 發生率逐漸增加。出生體重越小的早產兒各器官及系統發育越不成熟，更容易并發各種并發癥，經腸道喂養困難，開始腸內營養時間遲，營養補給不足。第1周末氨基酸量也提示營養支持程度，恢復出生體重時間反映患兒在宮外發育情況。研究顯示，早產兒出生后1 周的氨基酸、蛋白質等營養攝入與其生長發育密切相關，早期足量營養支持對早產兒宮外發育有益［23-26］。早產兒能量代謝旺盛，而能量及營養攝入不足，會導致體重增長緩慢，恢復出生體重時間延遲，EUGR 發生風險大。合并有IUGR、敗血癥、NRDS 患兒機體處于高分解狀態，對能量消耗更多，氨基酸、蛋白質及能量的需求增加，導致體重下降明顯。因此，早產兒能量供應應考慮胎齡、累積營養損失量及基礎能量代謝水平，重視極低出生體重，早期予以足量營養支持，盡早進行腸道喂養，積極預防并發癥，從而減少EUGR發生。

本研究在logistic 回歸分析的基礎上，創新性繪制危險因素ROC 曲線，建立EUGR 預測模型，出生體重、恢復出生體重時間、開始腸內營養時間、第1 周末氨基酸量及聯合預測的曲線下面積分別為0.830、0.782、0.862、0.851、0.911，其中聯合預測可獲得更好的曲線下面積（0.911）及95%CI（0.851～0.972），可更好的對極低出生體質量兒發生EUGR進行預測。因此在臨床工作中醫師可將出生體重、恢復出生體重時間、開始腸內營養時間、第1周末氨基酸量代入公式二，計算聯合預測因子，對于具有EUGR 發生風險的患兒，臨床醫師應及時采取相應的措施以降低EUGR 發生率。

綜上，極低出生體質量兒發生EUGR 情況較為普遍，其影響因素較多，經ROC 分析證實臨床工作中可通過Y聯合=X出生體重-2.134×X恢復出生體重時間+3.451×X開始腸內營養時間+4.160×+X第1周末氨基酸量對極低出生體質量兒發生EUGR 進行預測。此外，本研究仍存在一定不足之處，如樣本選擇存在時間限制，且研究樣本均來源于同一地區，可能造成結果存在一定偏倚，使該預測模型的臨床推廣受到一定限制，因此后續仍需展開多中心研究，以繼續完善極低出生體質量兒發生EUGR 的預測模型。