雙倍劑量艾司奧美拉唑、莫沙必利聯(lián)合坦度螺酮治療難治性胃食管反流病的療效

牛美娜 王海翠 朱雙雙 王曉偉 李美榮

廊坊市第四人民醫(yī)院/承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)科（河北廊坊065700）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食管而引發(fā)的反酸、燒心等特異性癥狀和/或并發(fā)癥的食管胃動(dòng)力障礙性疾病［1］。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是GERD 的首選治療藥物，但有部分患者在常規(guī)PPI 劑量治療至少8 周后，其典型癥狀仍無緩解或改善不明顯，即難治性胃食管反流病（refractory gastroesophageal reflux disease，rGERD）［2］。目前rGERD 的病因尚不十分清楚，藥物抑酸不充分可能是rGERD 的重要發(fā)生機(jī)制之一［3］。針對其發(fā)病機(jī)制，對有酸反流證據(jù)的rGERD 采取更換種類或雙倍劑量等優(yōu)化PPI 治療方案，可有效改善患者的難治性燒心癥狀或控制食管酸暴露風(fēng)險(xiǎn)［4］。有研究發(fā)現(xiàn)，胃排空延遲容易引起胃內(nèi)容物反流，是部分rGERD 產(chǎn)生的原因之一。日本指南［5］建議在rGERD 治療方案中加用胃動(dòng)力藥莫沙比利，以獲得更大收益。此外有研究［6-7］表明，rGERD 患者中合并焦慮、抑郁的比例明顯增高，精神心理因素可能是rGERD 的重要病因。近年來，抗焦慮、抗抑郁藥物逐漸用于rGERD的治療，并取得了較為滿意的臨床療效，2019 中國指南已經(jīng)確認(rèn)抗焦慮藥物的使用價(jià)值。坦度螺酮與傳統(tǒng)抗焦慮抑郁藥物相比，起效快、不良反應(yīng)少，無依賴和戒斷反應(yīng)，停藥容易［8］。但用于胃食管反流病治療的研究鮮有報(bào)道。本研究擬觀察雙倍劑量艾司奧美拉唑、莫沙比利聯(lián)合坦度螺酮治療rGERD（療程8 周）的療效及可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。選擇2016年3月至2019年8月我院rGERD 患者146 例，均符合rGERD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有典型的燒心、反酸、胸痛等癥狀；（2）常規(guī)劑量奧美拉唑腸溶膠囊治療8 周后，臨床癥狀無明顯緩解；（3）胃食管反流病調(diào)查問卷（GERD questionnaire，GERDQ）評分＞8 分。（4）焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）評分＞50分或抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）評分＞53 分；（5）入組前未應(yīng)用抗焦慮抑郁藥物。（6）患者對治療方案知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心肝腎肺功能不全，能導(dǎo)致胃腸道癥狀的全身性疾??；（2）食管胃惡性腫瘤、消化道潰瘍、胃部手術(shù)、近期幽門螺桿菌治療等；（3）功能性燒心；（4）繼發(fā)性反流性食管炎、重度精神心理疾??；（5）妊娠期、哺乳期婦女。

按隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者隨機(jī)分為治療組和對照組，各73例。治療組中，男45例，女28例；年齡40～63 歲，平均（48.69±6.83）歲；病程4～39 個(gè)月，平均（16.39 ± 4.81）個(gè)月；GERDQ 評分（9.82 ±1.41）分；SAS 評分（54.31 ± 2.97）分、SDS 評分（59.09±3.56）分。對照組中，男41 例，女32 例；年齡38～66 歲，平均（49.13±8.54）歲；病程3～40 個(gè)月，平均（15.93 ± 5.09）個(gè)月；GERDQ 評分（9.61 ±1.53）分；SAS 評分（54.09±2.67）分、SDS 評分（58.93± 3.79）分。兩組性別、年齡、病程、GERDQ 評分、SAS 評分、SDS 評分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 用藥方法向患者講明該病的特點(diǎn)，使其認(rèn)識(shí)到規(guī)范治療的重要性，提高治療的依從性。內(nèi)容包括調(diào)整生活方式、避免誘發(fā)因素、按時(shí)服藥、正確服藥，保證足夠劑量和療程等。治療組早、晚餐前半小時(shí)口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片（商品名耐信，阿斯利康制藥公司，規(guī)格：20 mg/片，批號：1510126）40 mg，2 次/d，同時(shí)口服枸櫞酸莫沙比利（商品名瑞琪，江蘇豪森藥業(yè)，規(guī)格：5 mg/片，批號：20150809）5 mg，3 次/d，療程8 周；然后再聯(lián)用枸櫞酸坦度螺酮膠囊（商品名律康，四川科瑞德制藥股份有限公司，規(guī)格：10 mg/片，批號：150923）10 mg/次，3 次/d，飯后5 min 口服，療程8 周。

對照組早、晚餐前半小時(shí)口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片（來源、規(guī)格、批號同治療組）40 mg，2 次/d，同時(shí)口服枸櫞酸莫沙比利（來源、規(guī)格、批號同治療組）5 mg，3 次/d，療程8 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床癥狀評分、內(nèi)鏡分級及療效評定（1）依據(jù)羅馬Ⅲ建議，選取反酸、燒心、胸痛為GERD 典型癥狀，臨床癥狀評分按照癥狀嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率計(jì)分。無反酸、燒心、胸痛等癥狀計(jì)為0 分；有輕微臨床癥狀，每月均發(fā)生計(jì)1 分；有較明顯臨床癥狀，每周均發(fā)生計(jì)2 分；有很明顯臨床癥狀，且每天均發(fā)生計(jì)3 分［10］。（2）內(nèi)鏡黏膜分級：黏膜正常為0 級；點(diǎn)條狀糜爛2 處以下為Ia 級；點(diǎn)條狀糜爛2 處或以上為Ⅰb 級；Ⅱ級：有條狀糜爛，融合率75%以下為Ⅱ級；糜爛呈全周性，融合率75%及以上為Ⅲ級［11］。（3）參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)《反流性食管炎診斷及治療指南（2004年）》進(jìn)行療效評定［12］。臨床癥狀積分降低≥80%，內(nèi)鏡下黏膜正?；虺潭雀纳? 級及以上為顯效；臨床癥狀積分降低50%～79%，內(nèi)鏡下黏膜正?；虺潭雀纳? 級為有效；臨床癥狀積分降低＜50%與內(nèi)鏡下黏膜均無改善甚至加重為無效。

1.3.2 量表評分分別采用SAS、SDS 和SF-36 健康量表評價(jià)患者焦慮、抑郁心理狀況及生活質(zhì)量。SAS ≤59分為輕度焦慮，60～69分中度焦慮，＞69 分重度焦慮；SDS ≤62 分為輕度抑郁，63～72 分為中度抑郁，＞72 分為重度抑郁。SAS、SDS 評分越高，焦慮、抑郁心理障礙越嚴(yán)重。SF-36 評分越高，生活質(zhì)量越好。

1.3.3 食管動(dòng)力學(xué)指標(biāo)采用ManoScan 360 胃腸動(dòng)力學(xué)檢查系統(tǒng)（美國Sierra Scien-tific Instruments公司生產(chǎn)）測定食管括約肌壓力及立位反流時(shí)間（pH ＜4）、臥位反流時(shí)間（pH ＜4）、總反流時(shí)間比。

1.3.4 血清學(xué)檢測指標(biāo)兩組治療前后，采用真空促凝管抽取患者空腹靜脈血，3 500 r/min 離心8 min，分離血清。采用免疫增強(qiáng)比濁法測定血清胃蛋白酶原Ⅰ（pepsinogenⅠ，PGⅠ）水平（試劑盒由南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司提供）。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測生長激素釋放肽（Ghrelin）及瘦素血清水平（試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供）。

1.3.5 不良反應(yīng)及癥狀復(fù)發(fā)率觀察記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，停藥后對治療有效（顯效+ 有效）患者隨訪半年，記錄臨床癥狀復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0 版統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。等級資料行秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。療效與抗焦慮、抗抑郁的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)系數(shù)法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組癥狀評分比較治療后，兩組反酸、燒心、胸痛等癥狀評分均降低（P＜0.05），治療組變化更明顯（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后臨床癥狀積分比較Tab.1 Comparison of clinical symptom scores between the two groups before and after treatment±s，分

表1 兩組治療前后臨床癥狀積分比較Tab.1 Comparison of clinical symptom scores between the two groups before and after treatment±s，分

注：與治療前比較，aP ＜0.05；與對照組比較，bP ＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)73 73觀察時(shí)間治療前治療后治療前治療后反酸4.50±0.60 0.91±0.11ab 4.43±0.62 1.17±0.15a燒心3.61±0.45 0.82±0.13ab 3.53±0.51 1.23±0.20a胸痛1.71±0.36 0.38±0.07ab 1.65±0.40 0.93±0.09a

2.2 兩組治療前后內(nèi)鏡黏膜分級比較治療后，兩組內(nèi)鏡黏膜分級均改善，治療組優(yōu)于對照組，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.078，P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后內(nèi)鏡黏膜分級比較Tab.2 Comparison of endoscopic mucosa grading between the two groups before and after treatment 例

2.3 兩組臨床療效比較治療組治療總有效率高于對照組（91.78%vs.79.45%，P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the two groups 例（%）

2.4 兩組治療前后SAS、SDS、SF-36 評分比較治療后，兩組SAS、SDS 評分下降、SF-36 評分升高（P＞0.05），但治療組的改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后SAS、SDS、SF-36 評分比較Tab.4 Comparison of SAS，SDS and SF-36 scores between the two groups before and after treatment±s，分

表4 兩組治療前后SAS、SDS、SF-36 評分比較Tab.4 Comparison of SAS，SDS and SF-36 scores between the two groups before and after treatment±s，分

注：與治療前比較，aP ＜0.05；與對照組比較，bP ＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)73 73觀察時(shí)間治療前治療后治療前治療后SAS評分54.31±2.97 40.18±2.70ab 54.09±2.67 45.10±2.93a SDS評分59.09±3.56 43.81±2.93ab 58.93±3.79 48.60±3.01a SF-36評分390.72±97.54 564.30±117.83ab 384.46±86.54 435.90±109.76a

2.5 兩組治療前后食管動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較治療后，兩組食管括約肌壓力增高，立位反流時(shí)間比、臥位反流時(shí)間比、總反流時(shí)間比下降（P＜0.05），但治療組以上指標(biāo)改善更明顯（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前后食管動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of esophageal dynamic indexes between the two groups before and after treatment ±s

表5 兩組治療前后食管動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of esophageal dynamic indexes between the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前比較，aP ＜0.05；與對照組比較，bP ＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)73 73觀察時(shí)間治療前治療后治療前治療后食管括約肌壓力（kPa）1.65±0.51 3.18±0.76ab 1.58±0.49 2.03±0.64a立位反流時(shí)間比（%）8.61±1.31 1.97±0.28ab 8.56±1.29 4.60±0.55a臥位反流時(shí)間比（%）12.45±1.90 1.69±0.27ab 12.65±2.06 5.29±1.05a總反流時(shí)間比（%）10.45±1.60 1.83±0.37ab 10.37±1.53 4.81±0.89a

2.6 兩組治療后Ghrelin、瘦素、PG 水平的變化兩組治療后Ghrelin 水平升高，瘦素、PG I 水平下降（P＜0.05），但治療組變化程度大于對照組（P＜0.05），見表6。

表6 兩組治療后Ghrelin、瘦素、PGI 水平的變化Tab.6 Changes of Ghrelin，leptin and PGI levels after treatment in the two groups ±s

表6 兩組治療后Ghrelin、瘦素、PGI 水平的變化Tab.6 Changes of Ghrelin，leptin and PGI levels after treatment in the two groups ±s

注：與治療前比較，aP ＜0.05；與對照組比較，bP ＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)73 73觀察時(shí)間治療前治療后治療前治療后Ghrelin（ng/mL）54.69±9.65 70.83±12.26ab 55.18±10.12 62.91±11.37a瘦素（pg/mL）20.17±2.63 10.29±1.56ab 19.87±2.71 14.63±1.92a PGI（μg/L）186.62±16.75 127.30±10.10ab 180.98±15.64 151.83±12.97a

2.7 療效與抗焦慮、抗抑郁的相關(guān)性分析坦度螺酮治療后的臨床癥狀積分和內(nèi)鏡黏膜分級與治療后SAS 評分、SDS 評分呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表7。

表7 坦度螺酮治療rGERD 后臨床癥狀積分、內(nèi)鏡黏膜分級和SAS 評分、SDS 評分的相關(guān)性Tab.7 Correlation of clinical symptom score，endoscopic mucosa grade with SAS score，SDS score after treatment with rGERD by tandospirone

2.8 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率隨訪治療過程中，兩組均有個(gè)別病例發(fā)生頭暈、乏力等輕微不良反應(yīng)，未影響治療。停藥后隨訪半年，治療組復(fù)發(fā)率［43.3%（29/67），失訪脫落6 例］低于對照組［58.0%（40/69），失訪脫落4例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

GERD 為嚴(yán)重影響人們健康的消化系統(tǒng)慢性疾病，其病因復(fù)雜，是多因素共同作用的結(jié)果。流行病學(xué)調(diào)查顯示，男性患病率高于女性，生活習(xí)慣、體質(zhì)量、年齡及遺傳成為其重要危險(xiǎn)因素［13-14］。近年來隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國GERD 的患病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，部分地區(qū)已接近西歐和北美國家（分別為25.9%和27.8%）［15］。

食管黏膜受損及酸暴露時(shí)間延長是GERD 的主要致病因素。胃酸為攻擊損害食管黏膜、導(dǎo)致GERD 癥狀誘發(fā)的主要反流物，胃酸反流與食管黏膜接觸后，除了增加黏膜對胃酸的敏感性以外，還可引起食管括約肌功能異常，使酸清除能力下降［16］。抑制胃酸分泌是當(dāng)前GERD 的主要治療方法，而PPI 在緩解反流癥狀、食管黏膜愈合等方面，均明顯優(yōu)于H2 受體阻斷藥，是GERD 治療的首選方案。系統(tǒng)性臨床回顧分析表明，GERD 越嚴(yán)重，治愈的難度越大［17］。艾司奧美拉唑是近年研發(fā)的奧美拉唑的S-異構(gòu)體，其口服后1 h 即達(dá)血藥高峰，肝代謝率低，生物利用率高，對胃酸分泌的抑制作用增強(qiáng)。一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)證實(shí)，艾司奧美拉唑?qū)p度GERD 的療效與奧美拉唑相比沒有顯著差異，但對于中重度GERD 的療效更優(yōu)［18］。rGERD的發(fā)病誘因復(fù)雜，可能與胃食管運(yùn)動(dòng)紊亂、內(nèi)臟高敏感、精神心理因素等關(guān)系密切。對于rGERD 目前還沒有十分有效的靶點(diǎn)藥物，臨床上常以PPI 作為一線治療藥物（盡管PPI 的問世使大部分GERD 的治療取得突破性進(jìn)展）來緩解癥狀，但仍有接近50%患者對于PPI 的治療不理想，癥狀不能被很好控制［19］。研究顯示，促動(dòng)力藥能有效增加食管下括約肌壓力、加速胃排空、刺激食管蠕動(dòng)以及增強(qiáng)食管對酸的清除力［20］。

rGERD 患者除了具有反酸、燒心等核心癥狀外，多伴有抑郁、焦慮等不良情緒，不良情緒經(jīng)腦-腸軸途徑的反饋?zhàn)饔?，降低胃的蠕?dòng)能力和清除能力，增加食管敏感性，使其對刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)，不僅能夠?qū)е路戳鞑〉陌l(fā)生，還可加重患者的反流癥狀，造成不良情緒與疾病相互影響的惡性循環(huán)［21-22］。有研究［23］發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥西酞普蘭能顯著提高食管上括約肌靜息壓。王少鑫等［24］研究表明，雷貝拉唑規(guī)范治療8 周后加用氟哌噻噸美利曲辛治療4 周的療效明顯優(yōu)于雷貝拉唑相同劑量治療12 周；李爽等研究［25］表明，常規(guī)劑量埃索美拉唑聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片治療rGERD 的療效明顯高于大劑量埃索美拉唑進(jìn)行治療。坦度螺酮是5-羥色胺1A 受體的部分激動(dòng)劑的代表藥物，通過選擇性激動(dòng)情感中樞的5-羥色胺1A 受體和抑制5-羥色胺能神經(jīng)而發(fā)揮抗焦慮作用。該機(jī)制與傳統(tǒng)抗焦慮藥物不同，對苯二氮/γ-氨基丁酸受體沒有作用，選擇性更高。坦度螺酮具有靶點(diǎn)明確、作用單純，無耐受性和依賴性，與傳統(tǒng)藥物相比，停藥容易，為推薦用于消化科處理相關(guān)焦慮問題的藥物［26］。但坦度螺酮在GERD 治療中的應(yīng)用研究較少。本研究在高劑量PPI 聯(lián)合莫沙必利治療基礎(chǔ)上，增加應(yīng)用坦度螺酮，觀察坦度螺酮對rGERD 療效的影響。研究結(jié)果顯示，治療組相比對照組，治療后臨床癥狀評分、胃鏡分級、SAS、SDS、SF-36 評分，食管動(dòng)力學(xué)改善更明顯，治療有效率更高，提示在更換PPI 及提高PPI 的劑量的同時(shí)增加抗抑郁治療，是提高rGERD 治療效果的有效手段。

Ghrelin 由胃底部泌酸腺細(xì)胞合成分泌，其結(jié)構(gòu)與胃動(dòng)素相似［27］，Ghrelin 通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)縮短移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)時(shí)長，增加胃腸動(dòng)力［28］。瘦素是由脂肪組織產(chǎn)生的蛋白類激素，可通過對迷走-膽堿能神經(jīng)和膽囊收縮素受體進(jìn)行介導(dǎo)，對胃部運(yùn)動(dòng)進(jìn)行抑制［29］。文獻(xiàn)顯示，胃反流患者的瘦素與Ghrelin 對于胃排空的調(diào)節(jié)作用相反［30］。PG I是一個(gè)能準(zhǔn)確反映GERD 反流癥狀和胃黏膜狀態(tài)的敏感血清學(xué)指標(biāo)，當(dāng)胃黏膜發(fā)生病變時(shí)，血清PG I 濃度隨之增高，PG I 濃度越高，GERD 越嚴(yán)重［31］。本研究中兩組治療后Ghrelin 水平升高，瘦素、PG I 水平下降（P＜0.05），但治療組變化程度大于對照組（P＜0.05），可能與坦度螺酮的輔助作用有關(guān)。眾多研究表明焦慮、抑郁等負(fù)性狀態(tài)不僅能夠加重GERD 患者的反流和燒心癥狀，而且還會(huì)減弱患者對抗酸治療的反應(yīng)性［32］，因此，應(yīng)用精神調(diào)節(jié)藥物治療，不僅有助于改善患者情緒，還能有效促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)和提高PPI 的抑酸作用［33］。

本研究局限性：（1）樣本量較小，所有病例來源于同一醫(yī)院即為單中心研究；（2）治療方案有待于進(jìn)一步優(yōu)化：艾司奧美拉唑和坦度螺酮的用藥療程、添加其他輔助用藥以及增加應(yīng)用中藥、針刺、理療治療手段均可影響治療rGERD 的療效；（3）心理因素與rGERD 是如何關(guān)聯(lián)的以及抗抑郁藥物的療效機(jī)制還有待于深入研究。

綜上所述，與雙倍劑量艾司奧美拉唑聯(lián)合莫沙比利治療方案比較，雙倍劑量艾司奧美拉唑、莫沙比利聯(lián)合坦度螺酮治療rGERD 的療效更佳，能對機(jī)體Ghrelin、瘦素、PG I 水平產(chǎn)生一定的調(diào)節(jié)作用。