B型腦鈉肽在左心室射血分數保留的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者中的應用研究

文 璐, 歐陽輝, 袁 浩, 田 靜, 張 芳

(1. 湖南省長沙市第四醫院 呼吸與危重癥醫學科, 湖南 長沙, 410006;2. 中國人民解放軍空軍軍醫大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科, 陜西 西安, 710032)

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是氣流受限、呼吸系統炎癥加劇的過程，是導致患者肺功能進一步下降、預后不良的重要臨床事件[1]。心力衰竭作為COPD患者常見的合并癥之一，可影響高達30%的COPD患者[2]。血清B型腦鈉肽(BNP)是心力衰竭診斷、危險水平分級及管理的重要生化指標[2]。左心室射血分數(LVEF)保留的AECOPD患者也存在血漿BNP水平升高的現象[3], 但升高病因不明確，且與臨床預后的關系報道較少。本研究分析了LVEF保留的AECOPD患者血清BNP水平與動脈血氧分壓[pa(O2)]、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、右心室舒張末期橫徑(RVDD)的相關性，以明確影響LVEF保留的AECOPD患者血漿BNP水平升高的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年6月—2020年6月收治的150例LVEF保留的AECOPD患者為研究對象，納入標準: 所有患者吸入支氣管舒張劑后，肺功能檢測提示第1秒用力呼氣容積(FEV1)與用力肺活量(FVC)比值(FEV1/FVC)小于70%, 且符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[4]中AECOPD診斷標準。排除標準: ① 急性左心室收縮期心力衰竭經胸超聲心動圖提示LVEF小于50%者; ② 合并腎功能不全患者; ③ 合并可能影響BNP水平的疾病患者，如肝功能衰竭、惡性腫瘤、結締組織疾病、甲狀腺功能亢進等; ④ 失訪者。根據2008年中西方BNP專家共識[2], 依據心力衰竭分級將患者分為3組: A組82例，血清BNP≤100 pg/mL; B組45例, 血清BNP>100～400 pg/mL; C組23例，血清BNP>400 pg/mL。入組患者均自愿參加該研究，并簽署知情同意書，本研究通過醫學倫理委員會審核。

1.2 方法

通過電子病歷系統調取入選患者的性別、年齡、吸煙史、體質量指數(BMI)、血氣分析、血清BNP、hs-CRP、心臟彩超及肺功能檢測結果，并調取記錄中患者上一年度急性加重次數。部分實驗室數據檢測方法如下。

1.2.1pa(O2)、BNP、hs-CPR及肌酐清除率檢測: 3組患者均于入院6 h內抽取橈動脈血1 mL, 采用RAPID Point500血氣分析儀檢測動脈血pa(O2); 入院24 h內抽取肘正中靜脈血5 mL, 3 000轉/min離心10 min, 分離后提取血清，采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)法檢測hs-CRP水平，采用美國雅培i-4000全自動化學發光儀檢測BNP水平。

1.2.2 AECOPD患者肺功能檢測: 患者入院后，次日9: 00—10: 00采用德國耶格Master- Screen PF Ⅱ System肺功能儀評估3組患者的肺功能，記錄患者的FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預計值百分比(FEV1%) 。

1.2.3 心臟超聲心動圖結果: 患者入院后24 h內采用GE E8型彩色多普勒超聲診斷儀，記錄靜息狀態下的LVEF及RVDD。

1.2.4 隨訪: 隨訪方式以患者自行來院復查或電話隨訪為主，隨訪內容為患者生存情況，所有患者均隨訪1年，以死亡作為研究終點。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 3組患者一般資料比較

3組患者的年齡、性別、BMI、吸煙史、血肌酐清除率、肺功能指標(FEV1、FEV1%、FEV1/FVC)、使用支氣管擴張劑、陳舊性肺結核、肺心病等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。上一年度急性加重次數≥2次比較, B組、C組高于A組，差異有統計學意義(P<0.05); B組與C組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。3組心功能分級比較，差異有統計學意義(P<0.05)。支氣管擴張例數占比比較, B組、C組高于A組，差異有統計學意義(P<0.05), B組與C組差異無統計學意義(P>0.05)。見表1、表2。

表1 3組患者一般資料比較

表2 3組患者臨床資料比較

2.2 3組患者pa(O2)、BNP、hs-CRP及RVDD水平比較

B組、C組pa(O2)低于A組, BNP、hs-CRP及RVDD高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。C組BNP、hs-CRP高于B組，差異有統計學意義(P<0.05), 2組pa(O2)、RVDD比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3 血清BNP與pa(O2)、hs-CRP、RVDD的相關性分析

相關性分析顯示, BNP與pa(O2)呈負相關(r=-0.385,P<0.001), 與hs-CRP、RVDD呈正相關(r=0.664、0.388,P<0.001)。

表3 3組患者pa(O2)、BNP、hs-CRP及RVDD水平比較

2.4 3組患者1年內死亡情況分析

3組患者1年內死亡例數分別為A組3例(3.66%)、B組3例(6.67%)、C組6例(26.09%)。B組與A組比較, 1年內死亡危險比(RR)及95%CI為1.032(0.945～1.128), 差異無統計學意義(P>0.05); C組與A組比較, 1年內死亡RR(95%CI)為1.303(1.019～1.668), 死亡風險高于A組，差異有統計學意義(P<0.05); C組與B組比較, 1年內死亡RR(95%CI)為1.263(0.978～1.630), 死亡風險高于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5 LVEF保留的AECOPD患者1年內死亡預測因素的Logistic回歸性分析

以隨訪1年內患者是否存活為因變量，以pa(O2)、BNP、hs-CRP、RVDD、心功能、上一年度急性加重次數≥2次、合并支氣管擴張為自變量，進行二元Logistic回歸分析，結果顯示BNP為LVEF保留AECOPD患者1年內死亡的獨立預測指標(P<0.05)。見表4。

表4 LVEF保留的AECOPD患者1年內死亡預測因素的Logistic回歸性分析

3 討 論

心力衰竭是導致AECOPD患者經濟負擔增加、病死率升高的重要因素之一，而患者出現心力衰竭的原因與合并既往診斷明確的肺動脈高壓(PAH)、肺心病的進行性加重有關[5]。目前診斷COPD右心室功能障礙和PAH的金標準為右心漂浮導管檢測，但因其為有創操作檢查，且并發癥較多，臨床實際應用受到極大限制。BNP或N末端B型腦鈉肽(NT-proBNP)在血容量增加及壓力超載情況下，由心室分泌出神經激素，在心力衰竭的診治過程中具有重要意義，但NT-proBNP唯一代謝途徑為腎臟，極易受到年齡及肌酐清除率的影響[3]。因此，從臨床應用角度考慮，BNP更短的半衰期更能及時反映患者病情變化，利于臨床監測治療效果，臨床應用價值更好。

既往研究[6-7]表明, AECOPD患者BNP水平較健康人群偏高，且BNP與AECOPD患者的病死率及病情的嚴重程度有密切關系, AECOPD期間血漿BNP水平可能是成功出院的重要決定因素[8]。目前已明確BNP水平升高與左心衰竭相關[3]。研究[9]表明，慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血清腦鈉肽水平升高與LVEF降低的心衰(HFrEF)相關，且對疾病預后有預測價值。本研究中，入組患者心臟彩超提示LVEF均>50%, 不支持入組患者BNP升高與HFrEF相關，故考慮LVEF保留的AECOPD患者中存在其他影響BNP升高的原因。

COPD患者常伴隨低氧血癥，本研究發現, B組、C組患者的pa(O2)水平低于A組，且pa(O2)與BNP升高呈負相關性，與既往文獻[10]報道的低氧血癥是BNP釋放和基因表達增加的重要刺激因素這一結論一致，考慮其與BNP代償性分泌增多有關。炎癥因子釋放也是COPD患者BNP升高的原因[11], hs-CRP是機體發生急性炎性反應時的敏感標志物，目前已明確hs-CRP升高是引發心血管疾病的獨立危險因素[12]。本研究中, B、C組患者的hs-CRP水平均高于A組，相關性分析提示其與BNP呈正相關; B組及C組患者RVDD高于A組，且相關性分析顯示RVDD與BNP升高程度呈正相關性，提示LVEF保留的AECOPD患者BNP表達增加與右心室肥厚擴大相關，而右心室增大為肺心病診斷依據之一，故證實BNP測定對診斷肺心病具有重要作用，BNP有可能作為早期評估肺心病的生物標志物[13]。

本研究顯示, 3組患者的心功能分級存在顯著差異，分析原因為BNP水平越高，提示患者心肌纖維化程度越高，則心功能越差。本研究還發現, B組、C組患者上一年急性加重次數≥2次的概率顯著高于BNP正常的A組患者。也有研究[14]提示, LVEF保留的COPD患者急性加重次數增多與BNP升高相關，考慮可能與頻發加重的COPD是患者出現肺心病的獨立危險因素相關。研究[15]表明, COPD常與支氣管擴張、陳舊性肺結核共同存在、互相影響，此類共患病患者呼吸道癥狀更明顯，預后更差。考慮原因可能與肺部基礎解剖破壞、患者肺部毛細血管網受損嚴重，而BNP代謝場所主要是肺循環、患者清除BNP能力降低有關，推測合并支氣管擴張、陳舊性肺結核也可能是導致LVEF保留的AECOPD患者血漿BNP升高的危險因素。本研究中, B組、C組相對A組合并支氣管擴張的比例更高，但3組合并陳舊性肺結核的比例比較，差異無統計學意義(P>0.05), 與既往研究[16]不一致，考慮可能與樣本量小有關。

本研究顯示, 3組患者血漿BNP水平越高，死亡風險越高。在BNP升高的基礎上, C組與B組進行比較, 2組1年內RR為1.263(0.978～1.630), 提示BNP>400 pg/mL可能是患者病死率的重要預測因子。Logistic回歸分析發現, BNP升高是預測患者預后的重要因子之一，這一結論與既往文獻[17]一致。本研究中, 3組患者的年齡、性別、血肌酐清除率比較，差異均無統計學意義(P>0.05), 排除了年齡、性別、腎功能不全對血漿BNP水平檢測的影響[2]。3組患者肺功能比較，差異無統計學意義(P>0.05), 提示血漿BNP升高與AECOPD肺功能受損程度無顯著相關性，考慮因入組患者均處于急性加重期，其肺功能更差，故基礎肺功能不同的患者受到急性加重影響，其肺功能結果表現為無差異[18]。

綜上所述, LVEF保留的AECOPD患者血清BNP水平升高與其pa(O2)降低、hs-CRP升高及RVDD增大有關; BNP可作為患者死亡風險的獨立預測因子之一。對于血漿BNP水平大于400 pg/mL的患者，需高度重視其近期死亡風險。本研究因樣本量較少，且未能進行治療后血漿BNP復查結果的分析，故存在一定局限性。后續需進行前瞻性研究，擴大樣本量，進一步闡明BNP在LVEF保留的AECOPD患者中的作用機制及其與預后的相關性。