老年腎病綜合征患者他克莫司聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)歸的影響因素

姜傳學(xué) 李龍海 王建 宋東旭 董葆

(1阜陽市第二人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，安徽 阜陽 236015；2北京大學(xué)人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科)

腎病綜合征多見于老年人，臨床治療以藥物為主，其中他克莫司可通過與免疫親和素結(jié)合，形成復(fù)合物，抑制鈣調(diào)磷酸酶活性，從而影響T細(xì)胞增殖〔1〕。潑尼松能抑制免疫反應(yīng)，改善腎小球基底膜的通透性，與他克莫司聯(lián)合使用可增強免疫抑制作用，同時減少糖皮質(zhì)激素用量〔2,3〕。但仍有部分老年患者經(jīng)聯(lián)合治療后，疾病控制并不理想。因此，分析老年腎病綜合征患者他克莫司聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)歸的影響因素，并采取相應(yīng)的治療措施，對改善患者預(yù)后具有重要臨床價值。本研究擬分析老年腎病綜合征患者他克莫司聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)歸的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性選擇2018年3月至2020年2月阜陽市第二人民醫(yī)院收治的130例老年腎病綜合征患者，且患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科學(xué)》中〔4〕腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)腎穿刺活檢病理檢查確診，并明確病理類型；③首次確診的原發(fā)性腎病綜合征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)慢性腎衰竭；②合并嚴(yán)重心、腦、肝等功能器質(zhì)性病變；③近1 w內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療；④合并活動性消化道潰瘍、嚴(yán)重感染等；⑤對糖皮質(zhì)激素、他克莫司過敏；⑥治療依從性差。130例老年腎病綜合征患者中男69例，女61例；年齡61～82歲，平均(73.41±2.84)歲；病理類型：膜性腎病62例，微小病變49例，其他19例。

1.2治療方法 所有患者接受常規(guī)治療，包括嚴(yán)格控制水鈉攝入量、適當(dāng)使用利尿劑治療等；同時空腹或餐后3 h口服他克莫司膠囊(國藥集團川抗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083943，規(guī)格：5 mg)0.15～0.30 g/(kg·d)，分2次服用；口服醋酸潑尼松(濤生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H34020009，規(guī)格：5 mg)10 mg/次，4次/d；連續(xù)服用6個月。

1.3預(yù)后評估方法 參照《中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識》〔5〕評估患者治療6個月結(jié)束時轉(zhuǎn)歸情況，完全緩解：24 h尿蛋白定量≤0.3 g，尿蛋白陰性；部分緩解：0.3 g<24 h尿蛋白定量≤3.5 g，尿蛋白下降50%；未緩解：24 h尿蛋白定量>3.5 g；復(fù)發(fā)：治療緩解后再次出現(xiàn)24 h尿蛋白定量>3.5 g。將完全緩解、部分緩解定義為治療好轉(zhuǎn)，未緩解、復(fù)發(fā)為治療未好轉(zhuǎn)。

1.4基線資料收集方法 (1)設(shè)計患者基線資料調(diào)查表，包括患者年齡、性別，經(jīng)腎穿刺活檢明確患者病理類型。(2)實驗室指標(biāo)：治療前采集患者空腹靜脈血5 ml，以3 000 r/min、15 cm離心半徑離心處理15 min，采用全自動生化分析儀(DOTOP，型號：DP-280)測定患者血清總膽固醇(TC)、血尿素氮(BUN)水平，采用免疫比濁法測定免疫球蛋白(Ig)A水平；正常值：TC為3.0～5.2 mmol/L，BNU為2.86～7.14 mmol/L，IgA為0.7～3.8 g/L。(3)治療前經(jīng)腎穿刺取腎組織后，采用酶標(biāo)儀(美國，Biotek Epoch)檢測糖皮質(zhì)激素受體(GR)亞型，包括GRA、GRB蛋白含量。(4)治療前采集患者2 ml靜脈血，加入1 000 μl氯化銨溶液+200 μl全血混勻后，離心處理，棄上清液；加入150 μl耀金保試劑，混勻后放置20～30 min(室溫)，加入1 μl白細(xì)胞保存液，采用熒光染色原位雜交法檢測細(xì)胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)、CYP3A5基因位點。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗、t檢驗、χ2檢驗及Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1預(yù)后情況 130例患者經(jīng)他克莫司聯(lián)合潑尼松治療6個月后，好轉(zhuǎn)119例(91.54%)，未好轉(zhuǎn)11例(8.46%)。

2.2基線資料比較 兩組性別、年齡、病理類型、BUN水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；未好轉(zhuǎn)組TC水平、GRB蛋白含量高于好轉(zhuǎn)組，IgA水平低于好轉(zhuǎn)組，CYP3A4-*1G或CYP3A5-*3/*3基因型比例高于好轉(zhuǎn)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.001)。見表1。

2.3老年腎病綜合征患者他克莫司聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)歸的單項Logistic回歸分析 將治療轉(zhuǎn)歸情況作為因變量(1=未好轉(zhuǎn)，0=好轉(zhuǎn))，將結(jié)果2.2中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量，基因多態(tài)性賦值：1=CYP3A4-*1G或CYP3A5-*3/*3，0=其他基因型，經(jīng)單項Logistic回歸分析結(jié)果顯示，TC水平高、GRB蛋白含量高、CYP3A4-*1G或CYP3A5-*3/*3基因型是老年腎病綜合征患者他克莫司聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)歸的危險因素(OR>1，P<0.05)，IgA高水平是其保護(hù)因素(OR<1，P<0.05)。見表2。

表2 老年腎病綜合征患者他克莫司聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)歸的單項Logistic回歸分析

2.4老年腎病綜合征患者他克莫司聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)歸的多元Logistic回歸分析 將治療轉(zhuǎn)歸情況作為因變量(1=未好轉(zhuǎn)，0=好轉(zhuǎn))，并將基線資料檢驗結(jié)果P值放寬至<0.2，納入符合條件的自變量，建立多元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，TC水平高、GRB蛋白含量高、CYP3A4-*1G或CYP3A5-*3/*3基因型是老年腎病綜合征患者他克莫司聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)歸的危險因素(OR>1，P<0.05)，IgA高水平是其保護(hù)因素(OR<1，P<0.05)。見表3。

表3 老年腎病綜合征患者他克莫司聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)歸的多元Logistic回歸分析

3 討 論

他克莫司、糖皮質(zhì)激素是臨床治療腎病綜合征的常用藥，雖然能改善患者臨床癥狀，延緩疾病進(jìn)展，但部分患者治療后仍無好轉(zhuǎn)，尤其是老年患者，可在短時間內(nèi)發(fā)展為尿毒癥，預(yù)后差〔6〕。孔令強等〔7〕研究中39例患者經(jīng)他克莫司聯(lián)合醋酸潑尼松治療有效率為92.31%。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相近。因此，對老年腎病綜合征患者他克莫司聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)歸的影響因素進(jìn)行分析至關(guān)重要。

本研究結(jié)果說明老年腎病綜合征患者他克莫司聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)歸受TC、IgA、GR亞型、CYP3A基因型的影響，且經(jīng)建立多元回歸模型分析進(jìn)一步證實。分析原因在于，TC水平：TC水平偏高也可刺激單核細(xì)胞，促使黏附因子、趨化因子釋放，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞聚集，形成泡沫細(xì)胞〔8,9〕。同時TC水平偏高會引發(fā)足細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能異常，并促使足細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而損害腎臟細(xì)胞，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化，加重腎臟損害，影響疾病轉(zhuǎn)歸〔10〕。因此，針對TC水平偏高的患者，應(yīng)指導(dǎo)其健康飲食，并使用他汀類藥物調(diào)節(jié)血脂，將血脂維持在正常范圍，有利于提高治療效果。IgA：IgA主要由B淋巴細(xì)胞分泌，是重要的Ig，其水平降低可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素藥物耐藥性增加〔11〕。同時IgA水平異常降低提示患者Th1/Th2細(xì)胞平衡紊亂，Th2細(xì)胞分泌減少，導(dǎo)致白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等多種炎性因子大量釋放，進(jìn)一步加重對腎臟組織的損害，導(dǎo)致疾病進(jìn)展，從而影響藥物治療效果〔12,13〕。因此，針對IgA水平低的患者，可適當(dāng)調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素用量，使用雷公藤、大黃素等藥物進(jìn)行治療，也可適當(dāng)服用中藥制劑，以改善患者免疫功能，提高藥物治療效果。

糖皮質(zhì)激素受體亞型：GRA與GRB為同源基因，僅有羧基末端不同，當(dāng)口服糖皮質(zhì)激素后可與其受體結(jié)合，改變其受體的構(gòu)象，導(dǎo)致熱休克蛋白90發(fā)生磷酸化，將GRA轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)，并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GRE)，從而產(chǎn)生作用〔14〕。而GRB不依賴配體，無競爭性的與GRE結(jié)合，而由于GRB的DNA結(jié)合區(qū)、轉(zhuǎn)錄激活區(qū)均具有完整性，可與GRA相互拮抗，導(dǎo)致GRA功能異常，從而發(fā)生糖皮質(zhì)激素抵抗，減少好轉(zhuǎn)的糖皮質(zhì)激素受體數(shù)，影響治療效果〔15〕。因此，針對糖皮質(zhì)激素亞型為GRB的患者，可使用糖皮質(zhì)激素增敏劑進(jìn)行治療，如磷酸二酯酶抑制劑、促分裂素原活化蛋白激酶抑制劑等，以改善患者糖皮質(zhì)激素抵抗，從而提高藥物治療效果。基因多態(tài)性：口服他克莫司后，藥物主要經(jīng)CYP3A4、CYP3A5代謝，且大部分為CYP3A5，而CYP3A5基因第3含子可發(fā)生高頻突變，導(dǎo)致剪接缺陷，促使不穩(wěn)定蛋白的產(chǎn)生，以致發(fā)生CYP3A5-*3/*3基因型患者體內(nèi)CYP3A5不表達(dá)，影響他克莫司的體內(nèi)代謝，從而影響他克莫司聯(lián)合潑尼松的治療效果〔16,17〕。另外，周紅等〔18〕研究表明，CYP3A4-*1G基因型也會對患者他克莫司血藥濃度造成影響。因此，在使用他克莫司治療前，可對患者進(jìn)行CYP3A基因檢測，針對CYP3A4-*1G、CYP3A5-*3/*3基因型患者，應(yīng)使用超出2倍的他克莫司劑量以維持藥物血藥濃度，從而達(dá)到治療效果。

綜上，老年腎病綜合征患者他克莫司聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)歸受TC、IgA、GR亞型、CYP3A基因型影響，可采取相應(yīng)的治療措施，提高患者治療效果。