第二代新煙堿類農藥噻蟲嗪研究及應用進展

張 鵬，張宗儉*，田迎迎，孫才權，張彥英，張春華

（1.北京廣源益農化學有限責任公司，北京 100083；2.中化化工科學技術研究總院有限公司，北京 100083；3.譜尼測試集團有限公司，北京 100095）

噻蟲嗪（Thiamethoxam）是市售的第一個含2-氯-5-噻唑雜環的新煙堿類殺蟲劑商品，屬于第二代新煙堿類殺蟲劑。1991年由瑞士汽巴公司首次合成，并于1998年由諾華公司推向市場。噻蟲嗪對多種重要商業害蟲如蚜蟲、稻飛虱、薊馬、白粉虱、潛葉蛾、葉蟬等有良好的防效，雖然速效性不如第一代煙堿類殺蟲劑吡蟲啉，但具有殺蟲譜廣，內吸性好，持效期長的優點，可用于葉面、種子和土壤處理[1]。本文針對噻蟲嗪的化學名稱、理化性質、安全性、作用機理、合成工藝、代謝及環境行為、抗性及治理、國內加工、登記情況、應用技術、專利情況等進行介紹。

1 化學名稱

噻蟲嗪化學名稱：3-(2-氯-1,3-噻唑-5-基甲基)-5-甲基-1,3,5- 二嗪-4-基亞乙基（硝基）胺；化學式：C8H10ClN5O3S；CAS號：153719-23-4，噻蟲嗪結構式見圖1。

圖1 噻蟲嗪結構式

2 理化性質及安全性

噻蟲嗪純品為白色粉末；相對分子量為291.71；熔點為139.1℃；蒸氣壓（25℃）為7.0×10-6mPa；溶解度（g/L，25℃）：水為4.1，丙酮為48，乙酸乙酯為7，二氯甲烷為110，甲苯為0.68，甲醇為13，正辛醇為0.62，正己烷為小于0.001；穩定性：在pH 5條件下穩定，DT50640 d（pH=7），8.4 d（pH=9）[2]。

在對嚙齒類動物的毒性研究中，小鼠經口毒性LD50等于1 563 mg/kg；經皮毒性LD50大于或等于2 000 mg/kg；吸入毒性LD50（4 h）大于或等于3 720 mg/m3。WHO風險等級為Ⅲ級，對眼睛和皮膚無刺激性。老鼠是肝臟腫瘤發生率增大的特殊品種，它們被認為是由非基因毒性閾值機制介導并且在正常使用劑量下與人類無相關性，故噻蟲嗪對人類無致突變、致畸和發育障礙風險。

噻蟲嗪通常被認為對蜜蜂具有毒性。施騰飛等[3]研究表明，采用噻蟲嗪LC10和LC5經口處理4日齡意大利蜜蜂（Apis mellifera ligustica）48 h后，蜜蜂的細胞色素P450單氧酶活性極顯著增加（P＜0.01），參與蜜蜂對外源物質和殺蟲劑解毒和代謝過程的CYP6AS亞家族基因中的CYP6AS4、CYP6AS10和CYP6AS15表達沒有受到顯著影響，而CYP6AS3基因表達顯著增加（P＜0.05），CYP6AS14基因表達極顯著被抑制（P＜0.01）；LC10經口處理能夠顯著誘導CYP6AS5基因上調表達（P＜0.05）。以上結果為進一步探究蜜蜂對噻蟲嗪的解毒機制提供了新的線索。

此外，陳姣姣等[4]研究發現，噻蟲嗪對中華蟾蜍蝌蚪的毒性為低毒級別，在噻蟲嗪作用下96 h，中華蟾蜍蝌蚪的總超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性逐漸降低，表明噻蟲嗪會改變中華蟾蜍蝌蚪抗氧化防御系統，造成毒害。王召等[5]研究表明，噻蟲嗪對鯽魚幼魚24、48、72、96 h的半致死質量濃度分別為39.22、35.84、30.71、28.95 mg/L，噻蟲嗪脅迫可引起鯽魚幼魚抗氧化防御系統和神經系統的功能紊亂，從而影響鯽魚的正常發育。

3 作用機理

乙酰膽堿受體（AChR）是一種位于昆蟲和脊椎動物體內的糖蛋白，鑲嵌在神經細胞膜內部，主要功能是接收突觸前膜釋放的乙酰膽堿，使突觸后膜產生動作電位而傳遞神經沖動[6]。根據作用方式和藥理性質的不同，乙酰膽堿受體可分為煙堿型（nAChR）和蕈毒堿型（mAChR）2類。1984年Schroeder等[7]首次報道了硝基亞甲基類化合物硝噻嗪的作用靶標是煙堿型乙酰膽堿受體。之后，通過放射配基結合技術、全細胞電壓鉗技術、全細胞單通道電流記錄技術及細胞表面給藥技術、分子生物學技術的應用，證明了新煙堿類殺蟲劑的作用靶標為nAChR[8-11]。新煙堿類殺蟲劑通過與昆蟲體內nAChR的特異性結合，刺激信號傳遞不斷加劇且無法終止，導致昆蟲處于極度興奮狀態，最終使其麻痹死亡。

新煙堿類殺蟲劑雖然對昆蟲毒性高，但對脊椎動物毒性較低，主要是因為與昆蟲nAChR識別位點結合的3-吡啶甲氨基在脊椎動物體內具有高度離子化的特點。新煙堿類殺蟲劑中的氨基氮原子屏蔽作用較弱，在強吸電子基團存在的情況下，氨基氮原子上的非共享電子對發生離域，從而使氨基氮原子帶部分正電性，這樣的氮原子足以和昆蟲的nAChR發生作用，但不能與脊椎動物的nAChR發生作用，因此對脊椎動物毒性較低[12-13]。

4 合成工藝

據報道，噻蟲嗪的主要合成路線有4條（圖2），采用3-甲基-4-硝基亞胺基全氫化-1,3,5- 二嗪，分別與2-氯-5-氯甲基噻唑（路線一）、5-(氯甲基)-2-((環己基甲基)硫代)噻唑（路線二）、2-苯硫基-5-氯甲基噻唑（路線三）、2-芐硫基-5-氯甲基噻唑（路線四）反應[14-16]。

范文政等[17]采用2,3-二氯-1-丙烯和硫氰酸鈉反應生成2-氯丙烯硫代異氰酸酯，再與氯氣反應，最后和3-甲基-4-硝基亞胺-1,3,5- 二嗪反應制得噻蟲嗪。陶賢鑒等[18]采用2,3-二氯丙烯、硫氰酸鈉、芐基硫醇、碳酸氫鈉、氯苯、硝基胍、甲胺、甲醛、甲酸、無水碳酸鉀、丁酮、鹽酸、氯氣、氫氧化鈉等原料按照路線四（圖2）的工藝合成噻蟲嗪，收率為87%，純度為97%。程超等[19]按照合成路線一的工藝，以3-甲基-4-硝基亞胺基全氫化-1,3,5- 二嗪和2-氯-5-氯甲基噻唑為原料，采用一鍋法制得噻蟲嗪，收率為92%，純度為99.2%。通過對反應溶劑、溫度、縛酸劑的種類和物料配比進行優化，最終確定的工藝操作具有簡便、產品收率及含量較高、三廢少的特點，符合綠色化工和清潔生產的要求。

圖2 噻蟲嗪合成路線

此外，曹麗[20]通過2,3-二氯-1-丙烯和硫氰酸鈉回流得到1-硫氰酸基-2-氯-2-丙烯，再經高溫重排、環化得到中間體2-氯-5-氯甲基噻唑；硝基胍與甲胺水溶液反應生成N-甲基-N′-硝基胍，再與多聚甲醛反應生成另外一中間體3-甲基-4-硝基亞胺基全氫化-1,3,5- 二嗪；2-氯-5-氯甲基噻唑與3-甲基-4-硝基亞胺基全氫化-1,3,5- 二嗪反應生成噻蟲嗪。吳綿園[21]采用電化學氯化法合成了噻蟲嗪的關鍵中間體2-氯-5-氯甲基噻唑，并優化了噻蟲嗪、氯噻啉和噻蟲胺的合成工藝。

5 代謝及環境行為

噻蟲嗪的藥效基團為硝基亞胺，二嗪環上的氧原子和5位氮原子上的甲基提高了噻蟲嗪對刺吸式口器害蟲的活性，尤其是2-氯-噻唑-5-甲基雜環的存在提高了其對咀嚼式口器害蟲的活性。噻蟲嗪在植物、昆蟲和哺乳動物中的主要代謝產物有噻蟲胺、去甲基噻蟲嗪、噻蟲嗪亞硝基亞胺、噻蟲嗪胍、噻蟲嗪氮氨基胍和噻蟲嗪脲。在小白鼠和菠菜中，噻蟲嗪經Ⅰ相代謝生成的產物噻蟲胺部分直接排出體外，部分則繼續發生Ⅱ相軛合反應，通過去甲基化、乙酰化及葡萄糖苷酸、葡萄糖苷、氨基酸、硫酸鹽、谷胱甘肽衍生等產生新的極性更強的代謝物，從而有利于排出體外。噻蟲嗪在昆蟲草地夜蛾及蜚蠊中可代謝為噻蟲胺，微生物假單胞菌（Pseudomonas）能將噻蟲嗪代謝為亞硝基胍、胍及脲等產物[22]。

噻蟲嗪在生物體內代謝涉及到的主要酶系是細胞色素P450s酶系和醛氧化酶。細胞色素P450s酶系可將噻蟲嗪代謝為噻蟲胺和去甲基化的噻蟲嗪，醛氧化酶可將噻蟲嗪分子中的-NO2還原為-NO和-NH2。昆蟲體內細胞色素P450s酶系和醛氧化酶的改變是其對新煙堿類殺蟲劑產生代謝抗性的主要原因。Karunker等[23]研究表明，B型和Q型煙粉虱細胞色素P450基因Cyp6cm1的組成型過高表達（高達17倍）與其對新煙堿類殺蟲劑吡蟲啉的耐藥性密切相關；用增效劑PBO處理煙粉虱（Bemisia tabaci）、馬鈴薯甲蟲（Leptinotarsa decemlineata）及稻飛虱后，提高了吡蟲啉對其毒性。這些結果表明，昆蟲對新煙堿類殺蟲劑產生抗性可能與細胞色素P450s有關。

水解與光解研究表明，噻蟲嗪在酸性條件下水解緩慢，堿性條件下水解加速，且隨溫度升高，水解速度增加。噻蟲嗪在丙酮中幾乎不發生光解，但在甲醇中的光解速度比在水中快，且隨pH值升高而加快，而溫度對噻蟲嗪在水中光解速度的影響不大[24]。噻蟲嗪在土壤中主要通過微生物降解的方式遷移轉化，自然界中可降解噻蟲嗪的微生物很多，如枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）GB03、假單胞菌（Pseudomonas）1G、惡臭假單胞菌（Pseudomonas putida）等，而影響微生物降解噻蟲嗪的因素有pH、溫度、微生物菌屬、土壤中水分和有機物濃度等。噻蟲嗪在不同類型土壤中的半衰期不同，在紅壤土、潮土和水稻土中的半衰期相對較長；在黑土、棕土和淡灰鈣土中半衰期相對較短。噻蟲嗪在土壤中的遷移受土壤性質和劑型影響：相比陽離子交換量和pH指標，黏粒和有機質的含量對噻蟲嗪在土壤中的吸附起了更主要的作用[25]。段亞玲等[26]研究發現噻蟲嗪在水稻土、紅土、黑土及石灰土中屬于中等移動，在黃土中不易移動。張鵬等[27]研究發現噻蟲嗪在土壤中的移動性由大到小為砂土、粉砂壤土、砂姜黑土；4種不同劑型的噻蟲嗪在土壤中的淋溶速率由大到小為水懸浮劑、油懸浮劑、水分散粒劑、顆粒劑。

此外，關于噻蟲嗪對土壤環境中非靶標生物毒性效應的影響已有相關研究。Marioara等[28]發現噻蟲嗪及其光解產物對土壤微生物呼吸作用具有抑制效果。王彥華等[29]等通過人工土壤法測試發現噻蟲嗪對蚯蚓的LC50值在7和14 d均大于1 200 mg/kg，表現為低毒。吳若涵等[30]發現噻蟲嗪對赤子愛勝蚓14 d的LC50值大于100 mg/kg，表現為低毒。張松等[31]研究發現亞致死劑量的噻蟲嗪可影響日本弓背蟻的覓食和親系識別，而且通過個體間的信息交流，農藥對螞蟻社會行為的影響可以傳遞給其他未直接接觸到藥劑的螞蟻，從而影響日本弓背蟻的種群發展。李易芯等[32]通過測定不同代謝抑制劑和細胞色素P450s抑制劑來研究噻蟲嗪對上海青的影響。該測試結果推測，上海青體內含有能代謝噻蟲嗪的P450s多功能氧化酶，吸收噻蟲嗪的過程需要能量的供應，且進入體內的噻蟲嗪會被細胞色素P450s代謝。廖琳慧等[33]研究表明，在播種期和苗期使用后，噻蟲嗪在豇豆中的殘留量低于定量限，可安全使用；結莢初期可以間隔5 d，連續使用2次，安全間隔期為3 d；盛產期使用需要約5 d的安全間隔期，由于盛產期豇豆采收間隔為1～2 d，為保證豇豆質量安全，噻蟲嗪不應在盛產期使用。

6 抗性及治理

據報道，1999年西班牙地區采集的Q型煙粉虱對噻蟲嗪的敏感性下降了100倍以上，且2年內其敏感性不能恢復。2000—2001年采自西班牙和德國的煙粉虱對噻蟲嗪的抗性分別為301和1 284倍。2003年美國長島地區的馬鈴薯甲蟲種群對噻蟲嗪的抗性為敏感種群的15倍。噻蟲嗪和吡蟲啉在來自西班牙Almeria地區的煙粉虱種群上表現出了較高的交互抗性；在美國長島地區的馬鈴薯甲蟲種群上表現出了一定水平的交互抗性。此外，王彥華等[34]對褐飛虱種群的室內測試表明，褐飛虱種群對吡蟲啉和噻蟲嗪不存在交互抗性。

封云濤[35]研究B型煙粉虱對噻蟲嗪的抗藥性風險。結果表明，B型煙粉虱對噻蟲嗪的抗藥性在培育的前17代增長緩慢，從第18代到23代增長加快，從30代開始迅速增長，最終穩定在60倍。交互抗性結果顯示，噻蟲嗪對吡蟲啉、啶蟲脒及烯啶蟲胺交互抗性倍數分別為47.25、35.82和9.99倍；對阿維菌素和丁硫克百威的交互抗性分別為5.33和4.43倍；對氟蟲腈、溴氰菊酯和毒死蜱未表現出交互抗性，解釋了噻蟲嗪抗性可能存在靶標不敏感性。袁家瑜等[36]研究噻蟲嗪亞致死量對月季長管蚜解毒活性的影響。結果表明，噻蟲嗪亞致死濃度對長管蚜的乙酰膽堿酯酶、谷胱甘肽-S-轉移酶和羧酸酯酶等的活力表現出一定的時間效應和劑量效應。谷胱甘肽-S-轉移酶和羧酸酯酶活性的升高、乙酰膽堿酯酶活力的變化是月季長管蚜對噻蟲嗪的代謝解毒機制，也可能是月季長管蚜對噻蟲嗪產生抗性的原因之一。張鈺明等[37]研究表明，褐飛虱（Nilaparvata lugens）種群對噻蟲嗪表現出高水平抗性，抗性倍數達277.92倍。胡椒基丁醚對噻蟲嗪的增效作用最強，增效倍數為1.99倍。溫室抗性品種的細胞色素P450s的活性為室內敏感品系的2.13倍，該差異可能是褐飛虱對噻蟲嗪產生代謝抗性的主要原因。害蟲的抗藥性治理需要采取多手段的綜合措施，包括加強抗性監測，研究抗性產生的機理，制定科學合理的用藥方案等，才能更好地解決害蟲對其產生的抗藥性問題。

7 國內登記及加工情況

至2021年9月份，在中國有效期內登記的噻蟲嗪產品共計616個，其中噻蟲嗪原藥登記62個，制劑登記554個。不同劑型產品登記情況見圖3。從制劑產品登記來看，水分散粒劑、懸浮劑、懸浮種衣劑、種子處理懸浮劑、顆粒劑等劑型登記的產品較多，可占登記數量的80%以上。除用于防治農業害蟲之外，噻蟲嗪還登記為衛生用藥，用于防治蒼蠅、螞蟻等，如瑞士先正達作物保護有限公司登記的0.01%噻蟲嗪膠餌、15.1%噻蟲嗪·高效氯氟氰菊酯微囊懸浮-懸浮劑；廣東省佛山市盈輝作物科學有限公司登記的12%噻蟲嗪懸浮劑、20%吡丙醚·噻蟲嗪懸浮劑；江門市植保有限公司登記的1%噻蟲嗪顆粒劑；山東科大創業生物有限公司登記的1%噻蟲嗪餌劑等。

圖3 噻蟲嗪不同劑型產品登記數量

噻蟲嗪水分散粒劑一般加工成25%、50%、70%3個含量規格，一個典型的噻蟲嗪水分散粒劑配方包括噻蟲嗪原藥、潤濕劑、分散劑、填料。潤濕劑可選用十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉、丁基萘磺酸鈉、二異丙基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉、烯烴磺酸鈉等。分散劑常選擇聚羧酸鹽分散劑和萘磺酸鹽分散劑搭配使用，有良好的分散效果。聚羧酸鹽分子量較大，且含有“梳狀”排列的功能基團，能夠多點吸附在農藥顆粒表面，形成良好的包裹層，對原藥提供較好的空間位阻保護。另外，聚羧酸鹽分散劑為陰離子分散劑，吸附在原藥顆粒上之后會形成雙電層，讓不同原藥顆粒帶上同種電荷而發生相互排斥作用，從而使原藥在水中快速、穩定地分散。填料一般選用玉米淀粉、高嶺土搭配硫酸銨使用。

近幾年干懸浮劑發展迅速，許多水分散粒劑產品都傾向于加工成干懸浮劑，噻蟲嗪也是干懸浮劑加工的常見品種。噻蟲嗪干懸浮劑分散劑體系通常有2種：采用聚羧酸鹽分散劑搭配萘磺酸鹽分散劑使用或者采用聚羧酸鹽分散劑搭配木質素磺酸鹽分散劑使用。干懸浮劑加工過程中需經過噴霧干燥，樣品由含50%固體的液體料漿在短時間內干燥成為水分含量不高于3%的固體顆粒，這對助劑的吸附性能和耐溫性能要求很高，需要助劑在漿料升溫失水的過程中與原藥牢固結合，起到隔離保護的作用，以便于成品兌水使用時能夠良好地分散開。單純采用萘磺酸鹽分散劑或木質素磺酸鹽分散劑制備的噻蟲嗪干懸浮劑容易出現分散不細膩或經時貯存穩定性差的問題，因此在配方中加入聚羧酸鹽分散劑能夠起到關鍵作用，有利于提高樣品的分散效果和貯存穩定性。與水分散粒劑相比，干懸浮劑中分散劑的用量更大，通常聚羧酸鹽分散劑的加入量在1%～5%甚至更多；萘磺酸鹽分散劑或木質素磺酸鹽分散劑的加入量約為20%；噻蟲嗪干懸浮劑中助劑用量約為20%～25%。

噻蟲嗪懸浮劑的加工通常采用改性聚醚類潤濕劑搭配磷酸酯類或聚羧酸鹽類分散劑，即可滿足加工需求。另外，配方中可加入適量（1%～2%）農乳500#，有助于抑制噻蟲嗪懸浮劑在貯存過程中粒徑變大。由于噻蟲嗪在酸性條件下穩定，加工時注意控制樣品pH為弱酸性，這有利于抑制噻蟲嗪水解。

粟乃慶等[38]以脲醛樹脂作為囊壁材料，采用原位聚合法制備噻蟲嗪微膠囊。當尿素和甲醛的比例為1∶1.8時，對噻蟲嗪的包埋率和載藥量為最佳，所制備的18.54%噻蟲嗪微膠囊田間用量為900 g a.i./hm2時，對稻飛虱有很好的殺滅效果，可在18 d內均勻釋放。楊君等[39]利用膽固醇和硬酯胺組裝成的非磷酯類納米脂質體作為載體，構建了具有緩控釋特性的噻蟲嗪納米脂質體，該噻蟲嗪納米脂質體具有緩釋效果和對堿性敏感的特點，有助于噻蟲嗪在鱗翅目昆蟲獨特的堿性腸環境中進行響應性釋放和積累，為農藥活性成分的定向可控遞送和緩控釋放提供了新的理論依據與技術途徑。

8 應用技術

噻蟲嗪是一種廣譜性的殺蟲劑，田間應用表明其對蚜蟲、粉虱、薊馬、稻飛虱、馬鈴薯甲蟲、跳甲、金針蟲、潛葉蟲以及一些鱗翅目害蟲均有良好的防效，可用于玉米、棉花、甜菜、油菜、谷物等多種作物的種子處理[1,12]。隨著應用場景的增多和應用技術的成熟，噻蟲嗪的更多應用潛力逐漸被發掘出來。王季芳等[40]研究25%噻蟲嗪水分散粒劑對煙蚜的田間防效，結果表明25%噻蟲嗪水分散粒劑4 000倍在苗期灌根，10 000～12 000倍在莖葉期噴霧，對煙蚜田間防效均為100%，持效期為20 d左右。谷靜秀等[41]研究13%丁硫克百威·噻蟲嗪微囊懸浮劑對小麥蚜蟲的防效，結果表明13%丁硫克百威·噻蟲嗪微囊懸浮劑260～433 g/100 kg種子處理對小麥蚜蟲防效顯著，藥后3 d防效達87.14%～90.20%，藥后7 d防效達97.74%～98.57%，可作為高效低毒的農藥進行推廣。陳博聰等[42]研究噻蟲嗪對田間麥蚜種群防控效果與殘留消減動態的關系，結果表明21%噻蟲嗪懸浮劑用量為15.75 g/hm2防治麥蚜效果好，藥后14 d消解92%，可在小麥抽穗期間施藥1次，安全間隔期為14 d。武海斌等[43]研究表明，采用噻蟲嗪處理昆蟲病原線蟲芫菁夜蛾斯氏線蟲（Steinernema feltiae）后，該病原線蟲對韭蛆3齡幼蟲的校正死亡率、瞬時攻擊率、消耗率、日最大致死量和搜尋效應均高于未用噻蟲嗪處理的芫菁夜蛾斯氏線蟲，且經過噻蟲嗪處理后，該線蟲尋找、寄生及致死韭蛆3齡幼蟲所花費的時間顯著降低。張海英等[44]研究表明，100 kg春小麥種子用50 g 30%噻蟲嗪懸浮種衣劑包衣后，在晝/夜溫度為20℃/10℃、15℃/5℃的條件下能夠增加春小麥的株高和地上鮮重，但當脅迫溫度降低，包衣劑用量增加時，會抑制春小麥的生長、葉綠素和可溶性糖的生成，且隨著溫度降低和包衣濃度增大，抑制作用越明顯。因此，春季播種時，以低推薦劑量的用量包衣較為合適。劉馨等[45]研究表明，葉面噴霧施用噻蟲嗪后，煙粉虱的天敵昆蟲麗蚜小蜂（Encoursia formosa）死亡率升高，煙粉虱若蟲的寄生率降低，以及煙粉虱的致死率降低。噻蟲嗪灌根和葉面噴霧處理對麗蚜小蜂的羽化率和發育歷期均無顯著影響，但均能顯著縮短麗蚜小蜂成蟲的壽命，且灌根施藥方式對麗蚜小蜂的死亡率及寄生率影響較小，故生產上可采用灌根施藥與釋放麗蚜小蜂相結合的方式防治煙粉虱。李文鳳等[46]根施70%噻蟲嗪種子處理可分散粉劑對甘蔗綿蚜（Ceratovacuna lanigera）和薊馬有良好的防效，是防控甘蔗綿蚜和薊馬理想的緩釋長效低毒藥劑，最適宜用量為450 g/hm2，可在2～6月按每公頃用藥量和施肥量混勻一次性施用。李進等[47]研究發現，在防治棉蚜過程中添加激健、安融樂等增效劑后，在同等防效的情況下，該類增效劑可使25%噻蟲嗪水分散粒劑的用量減少10%～30%。

9 專利情況

1985年，隨著吡蟲啉專利的公布，瑞士汽巴公司也開始了新煙堿類化合物的研究，于1990年1月合成了具有代表性的亞硝基六氫-1,3,5-三嗪化合物，之后通過先導化合物優化制備了一系列4-硝基亞胺-六氫化-1,3,5-三嗪化合物并于1990年10月申請了申請了專利EP0483055A1[48]。1991年，噻蟲嗪被首次合成并于次年在歐洲申請了專利EP0580553A2[49]。1993年，瑞士諾瓦提斯公司在中國申請了第一篇關于噻蟲嗪的發明專利：二嗪衍生物、其制備方法和用途及制備其用的中間體（ZL93108584.5），該專利已于2013年到期[50]。

從1998年開始，國內相繼申請與噻蟲嗪相關的發明專利。第一篇涉及噻蟲嗪的專利是由辛根塔參與股份公司申請的關于使用大環內酯防治害蟲的專利，專利里提到可采用阿維菌素或其鹽與噻蟲嗪搭配防治昆蟲綱、蛛形綱和線蟲綱害蟲[49]。根據智慧芽專利數據庫在搜索標題/摘要/專利要求中含有噻蟲嗪詞條的條件下獲得的結果顯示，截至2021年10月份，國內申請與噻蟲嗪相關的發明專利約2 500多件，其中約37%的專利尚在有效期內，有43%的專利處于失效狀態，在審核中的專利占19%左右。1998—2012年，與噻蟲嗪相關的專利申請數量呈逐年增加趨勢（圖4），從2019年開始，專利申請數量急劇下降，2021年1至10月份專利申請數量約55件，是申請數量較多年份的25%左右。國內申請噻蟲嗪專利數量排前8位的公司（簡稱）或高校分別為先正達、拜耳、巴斯夫、南開大學、廣西田園、富美實、諾普信、陶氏益農。

圖4 不同年份國內噻蟲嗪相關專利申請情況

10 總結與展望

噻蟲嗪是新煙堿類殺蟲劑的領軍品種，其兼具觸殺、胃毒和內吸活性，殺蟲譜廣且高效，施用方式多樣等特點，能夠滿足多種施藥場景的需求，對有效防治農業害蟲貢獻巨大，有良好的社會價值和經濟價值。噻蟲嗪應用中面臨的主要問題是對非靶標生物的毒性問題和抗藥性問題[52]。解決這2個問題的一個共性途徑是做到科學用藥。科學用藥包括科學的制劑加工技術和應用技術，這就要求在噻蟲嗪產品開發過程中充分考慮有效成分搭配的合理性、劑型選擇的科學性和應用技術的規范性，做到減少用藥量、減少殘留、減少對非靶標生物的危害，提高藥劑防效。我們相信，通過制劑加工技術和應用技術的不斷升級進步，噻蟲嗪可以保持更長久的生命力。