膈下逐瘀湯合六君子湯治療乙肝肝硬化臨床觀察

李璐璐 柳忠全

中國乙肝人數居世界首位，乙肝患病形勢嚴峻，若乙肝不及時治愈可發展成為慢性乙肝，隨著病情的進展，患者肝臟在病毒的侵襲下出現損傷及增生。肝臟在出現損傷后，會出現明顯的纖維組織增生，導致肝臟實質硬化。目前對于肝硬化患者而言，抗病毒治療仍是主要治療措施，患者需要長期用藥保證病毒數量在較低水平，此外肝硬化患者由于常伴隨肝功能障礙，輔助治療也在肝硬化患者治療過程中發揮重要作用。目前研究證實[1]，乙肝患者就診時肝臟就已經出現了損傷，在使用抗病毒藥物之后患者病毒數量控制在較低水平或趨于零，早期肝纖維化患者可實現纖維化的逆轉，但在纖維化較嚴重的患者中，單純進行抗病毒治療無法較好逆轉患者的纖維化。隨著中醫理論的不斷發展，中醫在治療肝硬化方面逐漸體現出其優勢，且中藥的多靶點治療路徑已引起臨床上的關注。研究證實[2]，中藥能夠抗病毒、改善臨床癥狀、抗纖維化，此外還有研究證實中藥可發揮免疫調節功能，達到調控整體的作用。本研究中采用膈下逐瘀湯合六君子湯治療乙肝肝硬化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇黃河科技學院附屬醫院感染性疾病科2019年6月—2020年6月收治的61例乙肝肝硬化患者作為研究對象，將其分為觀察組(31例)和對照組(30例)，分組方法為隨機摸球法。對照組中男性患者16例，女性患者14例；年齡31～59歲，平均年齡(39.58±6.54)歲；病程2～18年，平均病程(8.54±2.14)年；參考Child-Pugh肝功能分級：B級14例，A級16例。觀察組中女性患者13例，男性患者18例；年齡29～59歲，平均年齡(39.87±7.41)歲；病程3～16年，平均病程(8.65±2.11)年；參考Child-Pugh肝功能分級：B級17例，A級14例。經檢驗，2組基礎資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準納入標準：①參考2019年版中國《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，明確診斷為乙肝及肝纖維化；②6個月以上的乙肝病史或HBsAg陽性史；③中醫辨證標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]，辨證分型為肝郁脾虛證；④年齡在18歲以上，60歲以下；⑤既往未加入過臨床研究；⑥入組前3個月內未進行過抗病毒治療；⑦知曉且配合本次研究，簽署知情同意書。排除標準：①合并藥物性肝臟疾病、酒精性肝臟疾病等其他原因引起的肝臟疾病者；②重癥肝炎者；③孕婦或哺乳期婦女；④合并除肝臟外腎、心、腦等重要臟器功能障礙者；⑤既往精神病史者；⑥肝性腦病或無法配合本次研究正常實施者；⑦處于備孕期者；⑧合并甲、丙、丁、戊型肝炎者。

1.3 方法對照組采用常規方法治療，口服0.5 mg恩替卡韋膠囊(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20120038，0.5 mg×24粒)，1次/d，給予常規保肝治療，30 ml甘利欣(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H10940190)加入250 ml濃度為0.9% NaCl行靜脈滴注，250 ml苦參堿葡萄糖注射液[華仁藥業(日照)有限公司，國藥準字H20030893]行靜脈滴注，均1次/d。觀察組在對照組用藥基礎上，給予膈下逐瘀湯合六君子湯：白芍、茯苓各20 g，川芎、柴胡、枳殼、烏藥、萊菔子、法半夏、香附、陳皮各10 g，延胡索、黨參、白術各15 g，甘草、砂仁各5 g。由院內藥劑科統一煎制，每日1劑，分2次200 ml服用。2組患者均連續治療8周。

1.4 觀察指標①比較2組治療效果。參考《中藥新藥臨床指導原則》[4]，根據患者中醫證候降低情況評價患者療效，分為痊愈：患者臨床癥狀消失，中醫證候積分降低90%以上。顯效：患者臨床癥狀明顯好轉，中醫證候積分降低70%～89%。有效：患者臨床癥狀好轉，中醫證候積分降低50%～69%。無效：患者臨床癥狀無好轉或加重，中醫證候積分降低在49%及以下。治療總有效率=100%-無效率。②比較2組治療前后肝纖維化指標[玻璃酸酶(Hyaluronidase, HA)、Ⅲ型前膠原肽(Type III procollagen peptide, PCⅢ)、轉化生長因子β1(Transforming growth factor β1, TGF-β1)]。治療前后抽取患者清晨空腹外周靜脈血送檢，采用酶聯免疫吸附法檢測上述指標。③比較2組治療前后的炎癥-氧化應激指標[丙二醛(Malonaldehyde, MDA)、白細胞介素-2(Interleukin-2, IL-2)、白細胞介素-1β(Interleukin-1β, IL-1β)、活性氧(Reactive oxygen species, ROS)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD)、總抗氧化能力(Total antioxidant capacity, T-AOC)、測定谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase, GSH-Px)]的表達水平。MDA采用黃嘌呤氧化酶法測定，IL-2、IL-1β使用酶聯免疫吸附試驗測定，ROS采用熒光探針檢測法測定，GSH-Px、T-AOC采用比色測定法測定，SOD采用硫代巴比妥酸法測定。所有測試由經過培訓的專業人員按照使用操作說明書進行。

2 結果

2.1 療效觀察組總有效率(93.55%)高于對照組(73.33%)，差異有統計學意義(P=0.04)。見表1。

表1 2組乙肝肝硬化患者療效比較 (例，%)

2.2 肝纖維化指標治療后觀察組肝纖維化指標表達水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組乙肝肝硬化患者肝纖維化指標比較 (例，

2.3 炎癥-氧化應激指標治療后觀察組炎癥-氧化應激指標中IL-2、MDA、ROS、IL-1β、T-AOC表達水平低于對照組，SOD及GSH-Px高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組乙肝肝硬化患者炎癥-氧化應激指標比較 (例，

3 討論

乙肝是危害全人類公共衛生的重要疾病之一，多項研究均證實了乙肝與肝細胞癌、肝硬化、肝腹水等密切相關[5-8]。我國慢性HBV感染者約7000萬例，其中慢性乙肝患者有數量約2000～3000萬例，乙肝病毒在人體中不斷復制時會對肝細胞造成巨大損傷，引起肝臟進展性、持續性的損害，引起肝臟纖維組織增生，進而導致肝硬化。目前對于乙肝合并肝硬化患者主張采用抗病毒聯合保肝藥治療，同時減輕患者炎性反應及降低肝臟纖維化進程也是該類患者治療的重點。恩替卡韋是抗乙肝病毒的一線用藥，臨床實際應用廣泛，被證實具有良好抗病毒效果，但部分研究指出，單純采用恩替卡韋治療乙肝合并肝硬化療效存在局限性，因此常將恩替卡韋合并其他藥物進行治療。

隨著現代中醫理論的不斷發展，中醫在治療乙肝合并肝硬化方面逐漸凸顯出優勢。乙肝屬于中醫“膨脹”“脅痛”范疇，病機在本虛不足，濕熱之邪乘虛而入，濕熱膠著致氣機阻礙，煉液為痰，血瘀阻絡進而引發肝臟纖維化。本研究中所納入的乙肝中醫辨證分型為肝郁脾虛型，該分型也是乙肝中占比最高的分型[9]，治療時宜使用疏肝健脾藥物。本研究中采用膈下逐瘀湯合六君子湯，方中柴胡和解表里，疏肝健脾；黨參健運脾胃，健脾益肺，補中益氣；柴胡與黨參為君藥，使營血能藏能調，肝體得養而健。茯苓利水滲濕，補中健脾；白芍緩中止痛，柔肝養血；白術燥濕利水，健脾益氣；三者共為臣藥。法半夏散結消痞，燥濕化痰；陳皮健脾理氣，化痰燥濕；延胡索活血止痛；川芎行氣活血；萊菔子降氣消痰，消食除脹；枳殼理氣寬中；香附疏肝解郁；烏藥溫中散寒，行氣止痛，共為佐藥。甘草調和諸藥，砂仁溫脾止瀉，共為使藥。諸藥合用，共奏理氣化濕、疏肝健脾之功效。

研究證實[10]，肝纖維化涉及復雜的病理過程，是指肝細胞在一種或多種因素作用下引起肝臟內彌漫性細胞外基質過度沉積，肝纖維化是多種肝臟疾病及肝硬化的病理基礎，臨床常以患者血清中HA、TGF-β1、PC-Ⅲ水平反映肝纖維化程度。本研究結果顯示，治療后觀察組肝纖維化指標表達水平均低于對照組，組間差異有統計學意義。提示膈下逐瘀湯合六君子湯聯合抗病毒西藥可進一步改善患者肝纖維化狀態。本研究結果顯示，觀察組治療后總有效率高于對照組，提示聯合用藥能提高患者治療效果。目前研究證實[11]，肝臟損傷過程機制復雜，牽涉到氧化應激損傷與炎癥因子的浸潤，本研究中對2組患者炎癥-氧化因子水平進行檢測后結果顯示，治療后觀察組IL-2、MDA、ROS、IL-1β、T-AOC表達水平低于對照組，SOD及GSH-Px高于對照組。提示膈下逐瘀湯合六君子湯可能通過改善乙肝肝硬化患者炎癥-氧化應激水平，達到改善治療效果的目的。

綜上所述，膈下逐瘀湯合六君子湯在乙肝肝硬化患者中具有一定應用價值，能提高患者治療效果，改善患者炎癥-氧化應激狀態，改善患者肝纖維化程度，值得進一步臨床推廣。