膠質細胞球形包涵體Tau蛋白病的顱腦影像學特點

范雪怡綜述 錢海蓉審校

2011年，Ahmed等[1]首次提出了膠質細胞球形包涵體Tau蛋白病(globular glial tauopathy，GGT)的概念，該病臨床特征與運動神經元病(motor neuron disease, MND)和/或額顳葉癡呆(frontotemporal dementia，FTD)重疊，病理特征與進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)重疊，診斷困難,確診依賴于病理及分子診斷，現參考相關研究及文獻，綜述該病的影像學特點，希望從中提取相對特異性的影像學征象，為臨床識別GGT提供一定的參考。

1 GGT概述

1.1 Tau蛋白病概述 Tau蛋白病(tauopathies)是一組神經退行性疾病，其神經病理學特征是過度磷酸化的微管相關蛋白Tau在神經元或膠質細胞中的異常沉積[2-4]，可分為原發性和繼發性Tau蛋白病。原發性Tau蛋白病可以用現在的額顳葉變性-tau(frontotemporal lobar degeneration-tau, FTLD-tau)分類來概括，主要病理學特征是神經元和神經膠質細胞tau包涵體[5-6]。根據構成Tau包涵體的Tau蛋白同種異構體的主要類型比例，又可將原發性Tau蛋白病分為3R-Tau蛋白病、4R-Tau蛋白病和混合性3R/4R-Tau蛋白病[3,6]。繼發性Tau蛋白病是指繼發于其他致病蛋白的病理性Tau蛋白沉積，最常見的疾病形式是阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD),其病理性Tau蛋白主要沉積在神經元中[2,7]。

1.2 GGT定義及分型 膠質細胞球形包涵體Tau蛋白病(GGT)這一術語由Ahmed等[1]于2011年首次提出，并在2013年形成診斷GGT的共識建議[8]。GGT是一種罕見的4R-Tau蛋白病，其神經病理學特征是廣泛分布于全腦灰、白質的Tau蛋白陽性膠質細胞球狀包涵體(globular glial inclusions, GGIs)，包括少突膠質細胞球形包涵體(globular oligodendroglial inclusions, GOIs)和星形膠質細胞球形包涵體(globular astrocytic inclusions, GAIs)[8-9]。GOIs銀染(如Gallyas)呈陽性，GAIs多呈陰性或僅為弱陽性[2,8]。GAIs在結構上與進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)的星形膠質細胞簇狀包涵體高度相似，但后者銀染為陽性，可進行鑒別[10]。

根據GGIs的分布區域及主要類型，可將GGT分為3個亞型：Ⅰ型，GGIs主要分布于額顳葉，白質內見大量的GOIs，GAIs稀少；Ⅱ型，GGIs主要分布于運動皮質和皮質脊髓束，GOIs和GAIs均有，且GOIs數量多于GAIs；Ⅲ型，GGIs主要分布于額顳葉、運動皮質和皮質脊髓束，灰質內見大量的GAIs，GOIs相對較少[8]。由于細胞內Tau蛋白包涵體的形成可導致細胞功能障礙，而少突膠質細胞是構成髓鞘的重要組成部分，星形膠質細胞也可通過突觸和神經元代謝功能參與神經退行性改變過程，因此，顯著的腦白質退行性改變是所有GGT亞型的共同病理學特征[1]。

1.3 GGT相關流行病學 根據2021年Forrest等[11]對既往已報道的GGT病例數據的綜述、分析，GGT好發于中老年人群，無明顯性別差異，發病年齡為(65±11)歲，其中女性發病年齡較男性早約6歲，病程為(7±3)年。目前大部分GGT病例為散發性病例，但少數家族性病例與微管相關蛋白Tau基因(MAPT)的不同突變相關[12]。由于GGT發病罕見，目前相關的發病率及患病率等流行病學數據尚未見報道。既往一項回顧性研究發現，在181例FTLD-tau患者中，GGT患者僅11例，所占比例<10%[13]。

1.4 GGT的臨床表現 GGT的臨床表現與GGIs的分布模式密切相關：Ⅰ型的臨床表現為典型的FTD，并不伴有皮質脊髓束受累癥狀；Ⅱ型的臨床表現以反映運動皮質受累和皮質脊髓束變性的錐體束征為特點；Ⅲ型的臨床表現為FTD和MND的組合[8]。上述3個亞型對應的臨床表現反映了GGT的臨床疾病譜，即MND和FTD分別為譜系的兩端，可伴或不伴錐體外系受損癥狀的疾病譜[1,8]。在該疾病譜中，GGT常見的臨床表現主要有原發性進行性失語癥(primary progressive aphasia, PPA)、行為變異型額顳葉癡呆(behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD)、上運動神經元體征、記憶障礙、Richardson綜合征、帕金森綜合征和皮質基底節綜合征(corticobasal syndrome, CBS)，以前兩者最常見[11]。

1.5 GGT的診斷及治療 由于GGT在神經病理及臨床表現上異質性顯著，確診依賴于病理及分子診斷，臨床診斷困難，目前主要的確診手段是尸檢。迄今為止，針對4R-Tau蛋白病的發病機制，相關的疾病修正療法正在挖掘，如已用于臨床的抑制Tau蛋白表達的反義寡核苷酸療法，正在開發的Tau裂解抑制劑療法、Tau乙?；种苿┋煼癟au激酶抑制劑療法等[14]。但至今為止，尚未有針對GGT的疾病修飾療法，對于GGT的治療仍以對癥支持治療為主，旨在減輕患者癥狀并保存患者在日常生活中的功能，治療方式包括藥物、運動、物理和語言治療等[15]。

綜上可知，GGT發病罕見，研究進展相對緩慢，相關的認識仍處于不斷探索、完善階段，臨床識別和診斷困難重重。而影像學檢查可以在一定程度上直觀地反映神經退行性疾病的演變過程并發現疾病相對特異的影像學征象，對疾病的識別和診斷起到重要的輔助作用。但目前已報道的GGT相關的影像學資料數量有限，GGT相對特異的影像學征象尚待挖掘。本文主要對近5年報道的GGT病例的影像學資料進行綜述，希望從中提取相對特異性的影像學征象，為臨床識別GGT提供一定的參考價值。

2 GGT的影像學表現

既往研究顯示，GGT的主要影像學檢查手段為顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、18-F脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描(18Fluorodeoxyglucose positron emission tomography,18F FDG-PET)和單光子發射計算機斷層掃描(single photon emission computed tomography, SPECT)，最常用及最主要的影像學檢查方式是顱腦MR。

2.1 MR 2016年Burrell等[13]對11例GGT病例(Ⅰ型3例，Ⅱ型2例，Ⅲ型6例)的臨床及神經影像學資料進行分析，其中9例進行了頭顱MR檢查，影像圖像上均表現為對稱或非對稱的額顳葉萎縮，且非對稱性額顳葉萎縮均以左半球明顯；另外，上述9例患者中有6例的MR圖像還顯示了頂葉萎縮征象。2021年Forrest等[11]在廣泛的文獻回顧中也得到了相似的結論，即GGT患者在影像上的表現主要為額顳葉萎縮，部分患者可同時伴有頂葉和/或中央前回皮質萎縮。然而在影像學特征上，額顳葉萎縮并非特異性影像征象，也是多種神經變性疾病如AD、FTD等共同的影像學表現，因此與GGT各亞型相關性或指向性較強的影像學征象尚待發掘。

本文對近5年報道的具有較詳細影像學資料描述并具有尸檢神經病理學診斷的16例GGT病例的影像學特征進行總結回顧[16-25]。在16例GGT患者中，男性9例(56.25%)，發病年齡43～81歲[中位數及四分位間距：70.50(57.25,75.50)]，病程4～12年[6(5,8)]，GGT亞型分型及臨床表現具體如下：(1)Ⅰ型5例[16-18]，臨床表現分別為PPA(n=2)、CBS、bvFTD、FTD；(2)Ⅱ型7例[18-21]，臨床表現分別為原發性側索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)、CBS(n=2)、FTD、上下運動神經元征伴非自主運動(n=2)、MND伴癡呆；(3)Ⅲ型2例[22-23]，臨床表現分別為進行性核上性麻痹—理查森綜合征合并PLS、非流利性/語法錯亂性原發性進行性失語合并舞蹈??；(4)神經病理表現為GGT Ⅰ型和Ⅱ型組合患者1例[24]，臨床表現為語義性癡呆；(5)文獻未注明GGT病理學分型1例[25]，臨床表現為偏側上神經元損害為特點的MND-Mills綜合征(MND-Mills’ syndrome)，該綜合征屬于MND的特殊變異型。上述大部分病例的臨床表現與Forrest等[11]總結的結論具有一致性?；仡櫳鲜?6個病例文獻中的影像學資料，發現上述GGT各亞型病例均存在不同程度的額顳葉萎縮征象，并多以左側為著(n=8)，其中部分顳葉萎縮病例以海馬萎縮最為嚴重(n=2)，部分額葉萎縮的病例以中央前回萎縮為著(n=3)；大部分病例可出現不同程度的腦室周圍和/或皮質下白質高信號改變(n=9)，部分病例可同時合并頂葉、大腦腳、中腦及內囊等腦區萎縮及側腦室擴張征象。上述16例患者的影像學征象與Burrell等[13]和Forrest等[11]總結的GGT影像學特點具有一致性，特異性程度較低。

值得關注的是，2022年Keller等[16]回顧的3例老年男性GGT患者的臨床及影像學資料，經尸檢確認3例患者均為GGT Ⅰ型，其中2例臨床表現為非典型PPA，1例表現為CBS。3個病例的MR圖像上除了具有不同程度的顳葉或頂葉萎縮、側腦室擴大及腦室周圍白質高信號等非特異性征象，還伴隨3個相對特異性的征象：(1)矢狀位FLAIR序列可見沿整個胼胝體底部分布的條帶狀高信號；(2)胼胝體局灶性萎縮，其中胼胝體前部萎縮與語言功能喪失有關，后部萎縮與視覺空間功能障礙和失用癥相關；(3)不符合診斷PSP的輕—中度中腦萎縮。Keller等[16]推測上述3個征象和腦室周圍白質高信號聯合出現時，可以較特異地診斷Ⅰ型GGT，但該推斷仍需進一步研究確認。

GGT平均病程為(7±3)年[4]，相對較長，但目前已報道的GGT病例的影像學資料幾乎均在單一時間節點獲得，相關的可反映疾病動態變化過程的影像學隨訪資料非常少。Hasegawa等[21]報道了1例病程為8年的Ⅱ型GGT病例，該病例在發病后的第3年行頭顱MR檢查示雙側中央前回局灶性萎縮(右側為著)、雙側中央前回白質區和皮質下白質彌漫性高信號，并伴有雙側中央前回皮質表面鐵沉積(右側為著)。4年后，即在病程的第7年隨訪MR示腦萎縮及白質高信號程度均加重，腦萎縮累及雙側額葉及大腦腳(右側為著)，雙側額葉至頂葉皮質下白質高信號范圍彌漫性擴展。2021年Ohno等[19]報道了1例頭顱MR上呈現快速進展的額顳葉萎縮、嚴重白質高信號改變的Ⅱ型GGT病例。該病例在發病后的5年內由雙側額葉輕度萎縮快速進展為重度萎縮且合并腦室系統明顯擴張，而最初的老年性腦室周圍輕度白質高信號改變也快速進展為彌漫性的腦室周圍、深部白質高信號灶，并且累及額葉皮質下的白質區(包括U型纖維)。上述2例Ⅱ型GGT病例在疾病發展過程中具有相似的影像學變化特點，即前后2次MR隨訪間隔≤5年的進展較快的額顳葉萎縮及白質高信號改變。由于目前已報道的GGT病例相關的影像學隨訪資料非常少，而GGT各亞型共同的神經病理學特征是嚴重的白質病變，所以這種隨訪間隔≤5年較快速進展的額顳葉萎縮及白質高信號改變征象是否是Ⅱ型GGT或各亞型GGT所共有的較特異性的影像征象還需要未來進一步的觀察研究加以確認。

2.2 SPECT/PET SPECT和PET檢查在GGT上應用較少，一般與MR結合，主要用于識別GGT病例低灌注或低代謝的腦區域，如使用99Tcm-雙半胱乙酯(99Tcm-ethyl cysteinate dimmer，99Tcm-ECD)SPECT腦血流灌注顯像檢測灌注減少的腦區[14, 16]，使用18F FDG-PET識別代謝降低的腦區[18, 21, 23]。GGT患者在SPECT/PET中顯示低灌注或低代謝的腦區，一般與MR或病理上顯示的腦萎縮區域相一致，并可進一步提示受累最嚴重的腦區。而GGT患者受累最嚴重的腦區往往與臨床癥狀相對應，對于GGT的臨床診斷具有較好的提示和輔助作用。此外，基于PET的Tau示蹤劑成像技術利用Tau配體與體內病理性Tau聚集體靶向結合原理而成像，達到活體內無創性組織病理學層次的分子成像水平，可以輔助疾病的診斷、分期乃至治療，目前已應用于AD和部分非AD Tau病，如PSP、皮質基底節變性和Pick病等[26-29]，但尚未見運用于輔助診斷GGT。開發針對中樞神經系統膠質細胞內病理性Tau蛋白聚合體的示蹤劑，在未來或許是尋找輔助活體診斷GGT及其亞型的生物標志物的新方向。

3 總結與展望

GGT各亞型在影像學上，均表現為額顳頂葉萎縮和白質高信號等非特異性征象。而矢狀位FLAIR序列沿整個胼胝體底部分布的高信號帶、胼胝體局灶性萎縮、輕—中度中腦萎縮和腦室周圍白質高信號4個聯合征象，可能是Ⅰ型GGT的特異性影像表現。因此，如臨床疑診Ⅰ型GGT時，可增掃MR矢狀位FLAIR序列以明確胼胝體是否具有高信號帶，這或許對于該病的診斷及鑒別診斷具有一定的提示價值。而頭顱MR隨訪間隔≤5年出現較快速進展的額顳葉萎縮和白質高信號改變，可能對Ⅱ型GGT具有一定的識別價值。鑒于支撐上述觀點的病例數量太少，這些征象是否是GGT相應亞型中普遍存在的特異性征象還需要在接下來的研究中擴大樣本量進一步觀察。

由于多數GGT病例的影像學檢查只在整個病程中的單一時間節點進行，所獲得的影像學資料并不能反映該病整個病程中影像學征象的動態演變過程，也不利于GGT神經影像學標志物的挖掘。因此未來，對疑診GGT患者定期進行影像學復查，并總結和提取各亞型GGT相應的特異性神經影像學征象是非常有意義和必要的。此外，開發適用于GGT的基于PET的Tau示蹤劑成像技術，以期實現活體水平的GGT影像—病理學診斷，或許是未來GGT影像學檢查具有潛力的發展方向。