鎮痛和麻醉與產后抑郁癥關系的研究進展

宋知遙，張 璐，趙 加，王 穎，姜曉茜，韓艷華，李龍云

(吉林大學中日聯誼醫院 麻醉科,吉林 長春130033)

產后抑郁癥(PPD)作為女性常見的分娩并發癥之一，至少10%左右的產婦會受到PPD的困擾[1]，PPD不僅會使產婦出現情緒波動，更重要的是會增加產婦自殺率，并對其伴侶、嬰兒及家庭造成惡劣而深遠的影響[2]。研究發現圍產期疼痛與PPD關系密切[3]，圍產期的一些鎮痛方法似乎與產后早期PPD的發生率相關[4]。本文擬闡述鎮痛、麻醉等與PPD的關系，及炎癥因子和犬尿氨酸代謝途徑在PPD發病機制中的研究進展。

1 圍產期抑郁癥

不同標準的圍產期抑郁癥的定義不同，我國《圍產期抑郁癥篩查與診治專家共識》推薦采用美國精神病學協會《精神障礙診斷與統計手冊》第5版(DSM-5)中的定義，DSM-5中將懷孕期間或分娩后4周內的抑郁發作稱為重度抑郁障礙伴圍產期發作，若不完全符合重度抑郁障礙的診斷標準，但最近的發作是重度抑郁發作，也可診斷為圍產期抑郁癥[5]。識別圍產期抑郁癥的措施有很多，英國國家衛生與保健優化研究院建議首先使用兩個問題對產婦的抑郁或絕望感以及興趣或樂趣的缺乏進行篩查，若產婦對任何一個問題做出肯定回答，則使用愛丁堡產后抑郁量表(EPDS)[6]或患者健康調查問卷-9[7]進行篩查，對篩查問卷結果陽性的患者應進行全面的臨床訪談以確定診斷[8]。我國的《圍產期抑郁癥篩查與診治專家共識》指出合理的篩查時機是早期妊娠[5]，但篩查的最佳時機和頻次尚不明確，有研究人員指出產前EPDS評分較低雖有助于識別患PPD風險較低的女性，但并不足以替代產后篩查[9]，對于風險較高的女性而言，更頻繁的篩查更能使其獲益[10]。

2 鎮痛與產后抑郁癥

2.1 椎管內分娩鎮痛

多項研究表明椎管內分娩鎮痛在PPD中具有保護作用。2014年，Ding及其同事[11]的一項前瞻性觀察研究納入了214名產婦，其中107名接受了椎管內分娩鎮痛，研究人員分別在分娩后3天和6周時使用EPDS評估產婦的精神狀態，以EPDS評分≥10分作為PPD的指征。結果表明，使用椎管內分娩鎮痛與產后6周PPD的發生幾率顯著降低相關(OR值=0.31，95%可信區間為0.12-0.82，P=0.018)。該項研究的局限性在于：近一半符合條件的產婦未加入研究；PPD并非由?？漆t生診斷；未評估產婦產前抑郁情況。而后一項多中心前瞻性隊列研究納入了433名產婦，279名接受了椎管內鎮痛，于產后6周評估其EPDS評分，≥10分作為PPD的指征，在調整混雜因素后，椎管內鎮痛與PPD的幾率降低相關(OR值=0.40，95%可信區間為0.21-0.77，P=0.006)。研究人員指出其局限性在于：一些可能影響PPD的未知因素沒有加以控制；有超過20%符合條件的產婦未加入研究；是否接受椎管內分娩鎮痛由產婦自己決定；EPDS并不是PPD的診斷依據[12]。除了能影響早期PPD外，一項納入599名產婦的多中心研究使用多變量邏輯回歸模型分析了椎管內分娩鎮痛與產后2年PPD之間的關聯，校正混雜因素后發現分娩期間應用椎管內分娩鎮痛與降低產后2年PPD的風險相關(OR值=0.455，95%可信區間為0.230-0.898，P=0.023)。文章中指出的局限性有三：僅納入了陰道分娩的單頭足月妊娠的初產婦；僅使用了EPDS這一篩查工具而未經?？漆t生診斷；無法確定椎管內分娩鎮痛與產后2年PPD減少存在因果關系[13]。

另一些研究成果則并不支持上述觀點。新加坡1項納入651名產婦的前瞻性隊列研究以EPDS評分≥10分作為PPD的指征，在產后3個月時進行評估，結果顯示接受與未接受椎管內分娩鎮痛的女性之間，PPD的發生率沒有顯著差異(OR值=1.20，95%可信區間為0.83-1.75，P=0.3361)。該項研究的局限性在于：一些可能影響PPD發生的潛在因素未進行控制；僅在產后3個月時進行評估可能導致無法識別產后早期PPD；未經專科醫生診斷PPD[14]。加拿大的1項非常大型的回顧性研究未發現接受椎管內分娩鎮痛的女性與未接受的女性之間自殘率及精神科護理需求存在差異[15]。另1項納入709名女性的研究表明，未接受與接受椎管內分娩鎮痛的產婦在產后3、6和12個月時EPDS評分的均數差(95%可信區間)分別為0.7(-0.1～1.5)、0.3(-0.5～1.1)、-0.3(-1.0～0.5)，未發現椎管內分娩鎮痛與PPD之間存在關聯。研究人員指出其局限性在于：僅納入初產婦，降低了對經產婦的普遍性；參與者大部分是白種人、歐洲人，限制了隊列的多樣性；將椎管內分娩鎮痛作為分娩疼痛的替代指標，缺乏對于分娩疼痛的評估[16]。Eckerdal等[17]在瑞典進行的隊列研究中運用多變量邏輯回歸模型，校正混雜因素后發現椎管內分娩鎮痛與產后6周PPD的發生風險無關(OR值=1.22，95%可信區間為0.87-1.72，P=0.3361)。文章中指出其具有以下幾點局限性：一是不能排除潛在的混雜因素；二是沒有衡量鎮痛的質量，無法確定分娩疼痛與PPD之間的關聯；三是部分可能影響PPD發病率的數據的缺失可能導致偏倚。

這些研究結果存在差異的可能原因有很多，首先，部分研究未評估產婦產前抑郁的情況，產前EPDS評分高的女性可能不易接受硬膜外分娩鎮痛，并且容易失訪甚至拒絕入組，而這部分產婦患PPD的風險較高。第二，EPDS僅是PPD的篩查工具，而并非診斷標準，較高的EPDS評分對PPD雖有提示作用，但并不能確診，因此很難直接確定椎管內分娩鎮痛與PPD之間的因果關系。第三，研究很難消除全部選擇偏倚，由于未使用隨機對照試驗設計，是否接受椎管內分娩鎮痛由產婦選擇，這種選擇受種族、教育水平、社會經濟地位、對分娩的焦慮與恐懼等多方面因素影響[18-20]，而這些因素同時也是PPD的風險因素。許多研究中一些可能影響PPD發生率的不良生活事件未能得到良好控制，如婚姻情況、家庭暴力、意外懷孕等。此外，女性預期的分娩鎮痛計劃和實際選擇也會產生影響，在Orbach-Zinger等[21]的一項研究中，預期不匹配(打算不使用椎管內分娩鎮痛但后來在分娩時改變主意并使用)與PPD的幾率增加顯著相關。這一結果為未來的研究提供了一個新思路，可以嘗試關注其他與椎管內分娩鎮痛有關的因素，如鎮痛質量、給藥劑量、產婦滿意度等是否能夠影響PPD的發生。Kountanis等[22]的薈萃分析結果顯示椎管內分娩鎮痛與PPD風險降低無關(OR值=1.03，95%可信區間為0.77-1.37)，另一項薈萃分析也沒有發現二者之間存在關聯[23]，因此就目前的臨床證據而言，尚不支持二者之間存在關聯。

雖然尚不確定椎管內分娩鎮痛對PPD的發生具有保護作用，但越來越多的證據表明，椎管內分娩鎮痛效果不佳或出現相關并發癥會增加PPD的發生率。在Lim等[24]的研究中，接受椎管內分娩鎮痛但產時疼痛控制不佳的女性在產后6周時獲得較高EPDS評分的可能性高于鎮痛效果好的女性(OR值=5.1，95%可信區間為2.0-12.9，P=0.001)。另外，硬膜穿刺后頭痛作為并發癥之一也可能會增加產婦PPD的發生率(OR值=1.88，95%可信區間為1.37-2.58)[25]，Orbach-Zinger等[26]的研究結果支持了該觀點。

2.2 剖宮產麻醉

對于剖宮產的女性，尤其是急診剖宮產的女性而言，這一分娩方式可能導致了她們具有相對較高的患病風險[27]，這可能與麻醉及疼痛等因素有關。有文章指出，剖宮產術后疼痛評分增加是早期PPD發展的獨立危險因素[28]，且平均疼痛評分每增加1分，住院時間就會增加7.98 h[29]。最近紐約的1項回顧性研究中，與椎管內麻醉相比，全身麻醉的剖宮產產婦發生PPD的幾率增加 54%(OR值=1.54，95%可信區間為1.21-1.95)，自殺意念或自我傷害的幾率增加91%(OR值=1.91，95%可信區間為1.12-3.25)[30]。

2.3 氯胺酮與艾司氯胺酮

氯胺酮作為一種靜脈麻醉藥，2000年首次作為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑被發現可明顯改善患者抑郁癥狀[31]，在此之后一些臨床研究試圖尋找氯胺酮在PPD中的作用。1項納入654名剖宮產女性的隨機對照研究顯示，預防性使用氯胺酮既可降低PPD患病率，對于產前有壓力史、抑郁癥狀和自殺意念的母親，其患病率也明顯降低[32]。Yao等[33]發現產后1周時氯胺酮組和對照組的PPD發生率存在明顯差異，但在產后2周和1個月時沒有顯著差異。最近一項包含產后抑郁癥研究的薈萃分析指出，目前的證據支持靜脈注射氯胺酮能夠預防術后3天內的抑郁癥狀，尤其是對已有抑郁癥狀的患者，但這種抗抑郁作用并不是長期有效的[34]。由于氯胺酮會增加頭痛、嘔吐、幻覺的發生率[33- 34]，艾司氯胺酮作為其S型對映異構體開始受到關注，有研究提出艾司氯胺酮不僅不增加不良反應發生率[35]，且能夠提高產后1周內的睡眠質量、降低產后3個月的EPDS評分、提升恢復質量[36]。艾司氯胺酮的出現或許可以為藥物干預PPD提供新的研究方向。

在氯胺酮抗抑郁作用的機制方面，有動物實驗證明氯胺酮能夠減輕大鼠抑郁樣行為，下調海馬炎癥因子，抑制犬尿氨酸(Kyn)代謝途徑[37]。一些針對重度抑郁癥或雙相情感障礙的臨床及動物研究中，均有結果支持氯胺酮的上述作用[38]，這也為確定氯胺酮在PPD中的作用提供了新的研究思路，無論是利用PPD的動物模型或是開展臨床研究，若可以證明預防性使用氯胺酮可以降低炎癥因子水平、下調Kyn代謝途徑進而增強5-羥色胺合成，則不難證實氯胺酮對PPD具有預防作用。

2.4 其他麻醉藥物

除了氯胺酮及艾司氯胺酮外，臨床中一些常用的鎮靜、鎮痛藥物也具有抗炎作用，部分研究結果肯定了它們在PPD發生發展中起到的作用。Yu等[39]的隨機對照試驗發現，與對照組相比，產后立即輸注右美托咪定的產婦產后第7天和第42天的EPDS評分及產后自傷意念發生率均顯著降低。另有研究指出在二次剖宮產女性的自控靜脈鎮痛中使用曲馬多有助于緩解產后早期的焦慮和抑郁[40]，但其研究規模較小，需要進一步的研究加以驗證。

3 總結與展望

盡管圍產期疼痛與PPD之間可能存在關系，但目前的證據不支持使用椎管內分娩鎮痛與 PPD 發展之間存在明確的因果關系或預防關系，由于PPD的復雜性，臨床研究很難充分控制所有影響PPD發生發展的因素，例如不良生活事件、社會經濟地位、鎮痛預期等。鑒于目前的局限性，仍需要更大規模且影響因素控制良好的研究以更可靠的探尋椎管內分娩鎮痛與PPD發展的關系。除了關注是否接受椎管內分娩鎮痛以外，或許可以關注其他與之有關的因素，如鎮痛質量、給藥劑量、產婦滿意度等是否能夠影響PPD的發生。此外，炎癥因子及Kyn代謝途徑作為圍產期抑郁癥的一種可能的病理生理學機制，或許可以為PPD提供新的生物標志物及治療靶點，也為證實各項干預措施對PPD是否具有保護作用提供了新的研究思路。