熊去氧膽酸聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥患者肝功能及胎兒窘迫發生情況分析

熊建芳 江西省銅鼓縣婦幼保健院住院部婦產科 336200

妊娠期肝內膽汁淤積癥(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是以膽汁酸(Total bile acid，TBA)升高、皮膚瘙癢為典型癥狀的特發性肝臟病癥，好發于妊娠中、晚期[1]。而據一項調查研究顯示[2]：ICP發病率為0.1%～15.6%，且于我國長江流域為多發地區。因ICP發病機制尚未完全闡明，與遺傳、環境及性激素等因素均有密切關聯，由而診治策略選擇迄今為止仍未形成統一共識。目前熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)為ICP治療一線方案，可解除瘙癢癥狀，還可通過TBA調節作用發揮良好護肝效果，但單一治療可能無法滿足TBA排除、肝臟功能提高及母嬰結局改善等預期效果[3]。為提升療效，現今提倡聯合治療策略，茲選用一種安全、有效藥物為研究熱點。而丁二磺酸腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAME)是于人體組織或體液存留的一種生理性羥基化合物，可參與機體多種重要生化反應，在ICP治療上有確切效果[4]。基于此，筆者行UDCA、SAME聯合治療ICP，旨在探討肝功能及胎兒窘迫的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2018年10月—2020年10月經本院收治ICP患者中行便利抽樣法擇取88例進行分析，按隨機單盲法設對照組及觀察組，各44例。對照組：年齡21～40歲，平均年齡(30.31±4.16)歲；孕周28～38周，平均孕周(33.25±2.64)周，病程8～25d，平均病程(14.12±5.24)d；孕次：初產婦25例，經產婦19例。觀察組：年齡22～40歲，平均年齡(30.52±4.13)歲；孕周28～38周，平均孕周(33.18±2.59)周，病程7～25d，平均病程(14.15±5.17)d；孕次：初產婦24例，經產婦20例。上述兩組ICP患者年齡、孕周、病程及孕次等對比無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①滿足2015年頒布《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南》中有關標準[5]，且經本院高年資醫師確立為ICP；②年齡20～40歲，單胎妊娠；③研究申請獲經醫院倫理委員會審查執行，并征得患者及家屬知情同意。(2)排除標準：①藥物不耐受；②伴發其他疾病所致瘙癢癥狀出現、肝功能損害；③伴有妊娠期糖尿病、高血壓等合并癥；④精神異常或認知障礙；⑤既往UDCA、SAME藥物使用。

1.3 方法 患者均進行常規治療，譬如營養支持、心電監護、利尿及吸氧等。對照組施予UDCA治療，行總劑量8～10mg/(kg·d) UDCA(國藥準字：H20073318，廠商：輔仁藥業集團有限公司)于早、晚分次口服。觀察組UDCA治療同對照組，另給予SAME(國藥準字：H20090408，廠商：Hospira S.P.A)治療，1.0g混合500ml 5%葡萄糖靜脈滴注。兩組均進行1個療程的治療，共計14d。

1.4 觀察指標 觀察兩組瘙癢癥狀緩解情況、肝功能及不良妊娠結局。(1)瘙癢癥狀緩解情況：采用Ribalta評分標準評估，無瘙癢計0分、瘙癢偶發計1分、瘙癢呈間斷性，無節律計2分、瘙癢呈間斷性，有節律計3分、瘙癢呈持續性，有節律計4分。評分越低，瘙癢癥狀緩解越佳。(2)肝功能：包括谷草轉氨酶(AST)、TBA及谷丙轉氨酶(ALT),均利用瑞士Cobas e411型全自動生化分析儀進行測取。(3)不良妊娠結局：主要統計胎兒窘迫、羊水污染及新生兒窒息等情況。

2 結果

2.1 兩組瘙癢癥狀緩解情況比較 觀察組治療前后瘙癢評分依次為(3.54±0.31)分、(1.25±0.53)分，對照組治療前后瘙癢評分依次為(3.51±0.27)分、(1.83±0.34)分。治療前，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組肝功能比較 經治療，兩組患兒的AST、TBA及ALT水平均有不同程度降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組肝功能比較

2.3 兩組不良妊娠結局比較 兩組羊水污染、新生兒窒息發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組胎兒窘迫發生率為2.27%，相較于對照組的18.18%更低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不良妊娠結局比較[n(%)]

3 討論

ICP是以皮膚瘙癢為典型表現的妊娠期特有膽管疾病，可造成機體TBA(主要為肝內小葉)大量淤積，由此肝功能損害嚴重。且隨機體毒素降解功能減退，殘留TBA、毒素經母體血流循環運輸至胎盤，還可導致胎兒窘迫、羊水感染等不良妊娠事件[6]。由此，治療應以ICP產婦癥狀緩解、肝功能增強及妊娠結局改善為原則切入。現今ICP為醫學界廣大學者所認同的一線治療藥物為UDCA，作為一種強親水性膽汁酸，可抑制TBA合成，并加快TBA轉運至體外，可降低膽管上皮損傷，并對肝功能進行改善。但據趙素斌等的研究[7]指出：單一UDCA治療無法有效緩解瘙癢癥狀，且部分患者免疫應答不佳。由此，行聯合治療是必要的。而據朱瑜等[8]觀點，SAME是機體肝臟代謝重要中間產物，可通過細胞膜磷脂甲基化作用增強細胞膜流動性，由此轉運功能促進，有利于肝臟解毒，由此膽汁淤積緩解效果達到。

本文結果顯示：觀察組治療后瘙癢評分較對照組更低。提示UDCA聯合SAME治療有助于ICP瘙癢癥狀緩解。因ICP患者機體淤積膽酸可刺激皮膚感覺神經末梢，由此引發瘙癢，而經UDCA治療，通過蛋白激酶C及Ca2+通路刺激作用，膽管細胞吞吐作用促進，可加速膽汁排出，且聯合SAME治療可促進內源性解毒機制中巰基化合物生成，可降低機體TBA濃度，亦可有效減輕瘙癢癥狀。兩者處協同之效，由此瘙癢癥狀得以有效緩解。這與林志金等[9]通過70例ICP患者應用UDCA聯合SAME治療，皮膚瘙癢評分為(1.28±0.31)分呈一定相關性。而由肝功能結果表明：經治療，觀察組AST、TBA及ALT水平均低于對照組。據此可知UDCA聯合SAME用于ICP治療可增強肝功能，具體分析原因[10]：(1)UDCA可通過線粒體膜通透性降低，由此細胞色素C釋放抑制，凋亡蛋白酶激活受到阻斷，由此肝功能得以保護；(2)SAME可逆轉肝細胞膜磷酸酯弱甲基化，由此細胞磷脂合成促進，細胞膜流動性增強，血液TBA降低，正常解毒功能恢復，由此氧自由基造成的肝細胞損傷得以避免。另據陳肖衣等[11]學者研究指出：ICP產婦機體TBA濃度過高所致毒性作用可誘使高尿酸血癥，進而引發血管痙攣，血流量及氧氣交換抑制，較易引發胎兒窘迫，且過高TBA通過刺激腸道平滑肌可促進腸道蠕動，由此羊水排便頻繁，易出現羊水污染。本文結果顯示：觀察組胎兒窘迫發生率低于對照組。可見UDCA聯合SAME治療可降低胎兒窘迫發生率。原因系UDCA可促進胎盤胎兒滋養層細胞TBA轉運速率，且SAME有助于促進TBA排泄有關。

綜上所述，相較于UDCA單一治療，UDCA聯合SAME治療更利于ICP瘙癢癥狀緩解，肝功能水平獲得改善，且胎兒窘迫等不良妊娠結局減少，具有較高應用價值。