伴有靜脈血栓形成的視神經脊髓炎譜系疾病患者影像學異質性1例報告并文獻復習

劉貞仔，廖益，賴堅強，劉金生，古賤秀，劉宏文

(廣東省人民醫院贛州醫院，贛州市立醫院，江西 贛州 341000)

患者，男，24 歲。因頭暈7 d，加重1 d伴嘔吐2次于2018年11月27日下午入我院神經內科。患者入院前1周有“感冒”病史，體溫最高達37.4 ℃，自覺頭部有昏沉感。11月27日上午頭暈加重，并嘔吐2次胃內容物。查體：血壓125/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脈搏79 次/min，心、肺、腹部未見明顯異常。神清語明，高級認知功能及顱神經檢查無異常。四肢肌力5 級，肌張力正常，雙側肌腱反射正常，深淺感覺對稱存在。雙側共濟試驗陰性，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。2018年11月27日血細胞分析示：白細胞計數14.66×109/L，紅細胞計數7.3×1012/L，血紅蛋白164 g/L。顱腦核磁共振(MRI)+磁共振血管造影(MRA)顯示：不對稱的丘腦和基底節受累并強化病灶(見圖1和圖2)。根據病史資料及MRI檢查結果考慮為急性播散性腦脊髓炎(ADEM)，給予抗病毒治療。患者入院后3 h出現左側肢體進行性乏力，左側肢體肌力下降至3 級；6 h后出現煩躁不安，尿頻感，譫妄狀態。

11月28日患者昏迷，出現四肢發作性強直，伴多汗、心率增快(130～150 次/min)、呼吸急促(24～30 次/min)、血壓升高，收縮壓(SBP)>150 mmHg、發熱(體溫>37.4 ℃)。給予氣管插管，呼吸機輔助呼吸。完善腦電圖(見圖3)。腰穿腦脊液檢查(見表1)，細菌培養陰性，墨汁染色、抗酸染色、G染色均未見異常，一般細菌、真菌、結核涂片均陰性，單純皰疹Ⅱ病毒、EB病毒、巨細胞病毒、結核桿菌DNA檢測均陰性。給予甘露醇、呋塞米、人血白蛋白、甲基強的松龍、丙種球蛋白治療。

右側背側丘腦、尾狀核頭、豆狀核及胼胝體膝部、壓部、雙側腦室后角旁白質見斑片狀稍長T1長T2信號，DWI呈高/低信號，

平掃示右側丘腦、尾狀核頭、豆狀核及胼胝體膝部、壓部、雙側腦室后角旁白質見斑片狀稍長T1長T2信號；增強掃描呈明顯強化。

重度異常腦電圖，背景活動各區以彌漫性2～3.5 Hz，15～30 μV的波為主

2018年12月3日復查腦電圖(見圖4)，予以咪達唑侖及右美托咪定靜脈滴注，強直發作明顯減輕，但減量或停藥后發作明顯增多，考慮抽搐為陣發性交感神經過度興奮綜合征(PSH)所致。檢查血清水通道蛋白-4 IgG(抗AQP4-IgG)5.38 μ/mL，[陽性(≥3.0μ/mL為陽性)]；血清髓鞘堿性蛋白IgG抗體(抗MBP-IgG)及髓鞘少突膠質細胞糖蛋白IgG抗體(抗MOG-IgG)均為陰性；血甲功五項正常，抗甲狀腺球蛋白抗體294.1 UI/mL(↑)，抗甲狀腺過氧化物酶抗體324.7 UI/mL(↑)；抗ENA多肽抗體譜、抗心磷脂體抗體、抗結核抗體陰性。復查腰穿腦脊液(見表1)，腦脊液自身免疫性腦炎抗體六項均陰性，腦脊液IgG指數及IgG 24 h合成率正常。

表1 腦脊液檢查

重度異常腦電圖，各區以持續彌漫性1.5～3Hz，5～20μV低波幅波為主。

2018年12月10日氣管切開，呼吸機輔助通氣。再次給予甲基強的松龍、丙種球蛋白各治療2個療程(甲基強的松龍一個療程7 d，丙種球蛋白一個療程5 d)，甲基強的松龍、丙種球蛋白各治療3個療程后，患者于2018年12月24日蘇醒。頭顱CT靜脈成像(CTV)：顱腦左側頸內靜脈、上矢狀竇、橫竇、乙狀竇靜脈血栓形成(見圖5)。康復治療后2019年6月10日患者的左上肢肌力3+級，左下肢肌力3-級，右肢肌力4級；復查血清抗AQP4-IgG 1.03 μ/mL(陰性)。

2019年8月8日，患者下肢靜脈血栓形成，靜脈閉塞(見圖6)，血D-二聚體及纖維蛋白降解產物明顯升高，左下肢靜脈造影后給予低分子肝素鈣皮下注射和尿激酶靜脈溶栓治療。多次介入靜脈內置管尿激酶溶栓后患者血D-二聚體下降明顯，8月15日下肢血管通暢。

討 論

視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)是一組自身免疫介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，隨著MRI的普及，發現NMOSD患者影像學表現多種多樣。Wingerchuk等[1]提出了NMOSD的概念，NMOSD患者可以出現多種多樣的顱內病灶及臨床表現。本文討論了1 例以“丘腦底節區、內囊、胼胝體”等多部位強化及軟腦膜強化為影像特點并伴有靜脈血栓形成的NMOSD昏迷患者。根據目前的MRI診斷標準，仍有較高比例的NMOSD患者在影像學上存在診斷不確定性[2]。NMOSD最常見的臨床綜合征之一是類似ADEM綜合征的腦病表現，如意識模糊、頭痛和癲癇發作等。本例患者以頭暈為首要表現入院，繼之在短時間內出現偏癱、意識障礙、癲癇發作。頭顱MRI及增強檢查符合類似于ADEM大腦癥候群表現和影像學表現。血D-二聚體升高，顱內靜脈竇血栓形成，給予抗凝治療合理有效，與患者清醒后復查顱腦血管影像學檢查為顱內靜脈竇血栓形成相符。NMOSD患者50%～85%存在腦內病灶，視神經脊髓炎IgG抗體(NMO-IgG)陽性者腦內病灶的出現率高達51%～89%[3]。少數NMOSD患者中發現了涉及大腦皮層的病變[4]。NMOSD患者病灶是可以縮小的，最終在疾病的恢復階段消失[2]。NMOSD主要累及側腦室旁、下丘腦、胼胝體、第三和第四腦室、中腦導水管周圍、視交叉以及延髓的最后區[5]。這些區域為水通道蛋白-4(AQP4)抗體高表達區，也支持AQP4抗體參與NMOSD的發病機制[6]。本例患者顱內多發性病灶，不僅在大腦白質區常見部位的背側丘腦、尾狀核頭、豆狀核及胼胝體膝部、壓部、雙側腦室后角旁白質、左側尾狀核、豆狀核有病灶并強化，而且病灶形態多為不規則融合片狀。所有這些病變，包括皮質和皮層下病灶，都是在疾病的急性期發現的，與急性神經癥狀相關，在隨訪過程中趨于消失。患者的影像學表現不僅有上述的多部位及不規則融合病變，而且左側枕葉腦膜亦有強化病灶。檢索AQP4-IgG陽性的NMOSD患者，軟腦膜的強化報道很少[7]。患者NMO-IgG水平陽性，頭顱MRI及增強不僅有腦實質的變化，而且還有腦膜強化病灶。Kim等[4]報道的215 例NMOSD患者，在隨訪期間MRI檢查的194 例患者中3 例出現軟腦膜強化。伴有軟腦膜強化的皮質損害可以被認為是NMOSD的影像學表現之一[8]。頭痛、癲癇和下肢無力是最常見的癥狀[9]，而患者出現腦膜強化病灶在枕葉，癲癇發作并非表現為局灶性發作，而是為全身性發作。患者的癲癇發作形式，不能以腦膜病灶來解釋，考慮為陣發性交感神經過度興奮綜合征，為間腦病變引起。

腦顱左側頸內靜脈、矢狀竇、橫竇、乙狀竇靜脈血栓形成

左膝下靜脈雙軌征，部分靜脈段閉塞

相關報道[10-11]顯示，在NMOSD患者中合并甲狀腺相關抗體陽性或結締組織疾病較常見。本例患者的甲狀腺抗體陽性，與報道一致。患者的血清NMO-IgG水平在早期異常升高，經過積極激素沖擊治療和丙種球蛋白治療3個療程后，血清NMO-IgG水平為陰性。說明NMO-IgG滴度在疾病的不同階段以及不同組織中存在差異。因此，NMO-IgG水平對NMO的病情診斷、預測療效及預后具有重要意義[12]。患者在康復期間，使用達比加群酯治療，仍出現外周靜脈血栓形成，在血管介入科給予介入靜脈溶栓后下肢靜脈血栓減少。患者的蛋白C、蛋白S、抗心磷脂抗體均陰性，且無結締組織疾病，查閱已經發表的文獻資料：中樞神經系統免疫性疾病合并靜脈血栓形成只有個案報道，病例數比較少。既往報道有缺血性視神經病變合并海綿竇血栓形成[13]。多發性硬化(MS)靜脈血栓栓塞風險增加，抗心磷脂抗體陽性、合并結締組織疾病會增加NMO患者合并靜脈血栓形成風險[14-16]。NMOSD患者的抗心磷脂抗體與抗血栓素Ⅲ活性和D-二聚體水平相關，提示血栓致病機制參與了該疾病[17-18]。推測中樞神經系統的脫髓鞘和凝血疾病具有廣泛的炎性-血栓形成過程，炎癥和凝血途徑在先天免疫系統激活過程中密切相關[15]。

本病例報道以癲癇及腦病發作為表現的NMOSD，MRI表現為顱內異質性病灶及腦膜強化，和Salama等[19]報道有相似之處。但患者在疾病早期出現了顱內靜脈竇血栓形成，在恢復期，出現下肢靜脈血栓形成。靜脈竇血栓形成是否影響AQP4-IgG的生成，在既往研究報道的病例中沒有提到過。可以肯定的是，患者靜脈血栓形成并不是使用大劑量激素引起。由于我們沒有較多的基礎研究，所以我們推測：靜脈血栓形成是否為NMOSD的并發癥或為又一臨床特征，需要繼續進行大樣本的觀察研究。NMOSD患者不僅在臨床上表現多種多樣，而且在MRI影像學上亦有異質性。顱內病灶多發，表現呈多形性，易與多發性硬化、ADEM、腫瘤等混淆。我們不但要對血清中NMO-IgG分層，更應當加深對NMOSD臨床及影像學表現的認識，特別是非特異性特征的認識，重視合并靜脈血栓形成患者的早期識別，以利于早診斷、早治療，從而達到改善預后和提高患者生活質量的目的。