基于疏肝養血健脾法之逍遙散的現代藥理及臨床研究進展

李冀，王田，付強，胡曉陽，殷越

（1.黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150040；2.教育部北藥基礎與應用研究重點實驗室，哈爾濱 150045）

疏逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，由甘草、當歸、茯苓、芍藥、白術、柴胡、生姜、薄荷組成。具有肝解郁，養血健脾之功效。主治肝郁血虛脾弱證，癥見兩脅作痛，頭痛目眩，口燥咽干，神疲食少，或往來寒熱，或月經不調，乳房脹痛。該方在臨床中對于證屬肝郁血虛脾弱者之消化系疾病、心血管疾病、內分泌疾病、婦科疾病、乳腺疾病、精神情志疾病等應用廣泛。

1 消化系疾病

1.1 慢性乙型肝炎

在藥理學方面，逍遙散中當歸的當歸多糖（APS）具有增強機體免疫功能作用。李聲方等[1]實驗研究表明，APS可促進乙肝病毒（HBV）轉基因小鼠樹突狀細胞（DC）的成熟，上調其表面協同刺激分子CD86的表達，增強促淋巴細胞細胞增殖和分泌IL-12、r-IFN能力，加強其抗原遞呈能力，誘導細胞免疫反應，在HBV轉基因小鼠抗病毒免疫中發揮作用。王衛京等[2]研究表明柴胡Petunidin 等組分與HBV核蛋白對接效果較好，能夠有效的抑制HBV復制。蔡旭玲等[3]通過體外實驗證明甘肅、內蒙古甘草提取液有明顯抑制HBV的HBsAg、HBeAg作用。廖楚等[4]研究得出芍藥甘草湯的主要活性成分槲皮素、山柰酚、柚皮素可能是治療乙肝致肝損傷的關鍵有效成分。近年臨床中應用逍遙散或其加減聯合西藥治療慢性乙肝患者研究[5-12]顯示，在HBV-DNA病毒復制率、HBeAg陰轉率、肝功能指標、T淋巴細胞水平、鐵代謝、臨床癥狀等方面指標有明顯改善。

1.2 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是2型糖尿病（T2DM）的常見并發癥，可進展為肝硬化甚至相關性肝癌[13]。徐慧超等[14]藥理實驗證明，逍遙散通過上調非酒精性脂肪性肝炎肝郁脾虛證大鼠模型中Toll樣受體 4（TLR4）基因甲基化水平，下調其TLR4 mRNA 表達機制，改善肝臟脂肪變性程度、炎癥反應及肝郁脾虛癥狀。薛欣等[15]研究顯示，逍遙散通過降低內質網應激，引起轉錄因子SREBP1的表達與入核轉位的減少，在細胞核內被SREBP1激活的生脂相關酶基因的誘導表達降低，使肝細胞內TG、TC合成減少，致肝細胞脂肪變性的減輕。臨床研究[16]表明，加味逍遙散可改善肥胖型青少年非酒精性脂肪肝的肝功能、血脂、BMI水平，B超顯示肝內脂肪減少，肝大回縮。丹梔逍遙散聯合調脂類藥物、異甘草酸鎂注射液、注射用還原型谷胱甘肽或聯合飲食控制及運動療法治療非酒精性脂肪肝可改善患者肝功、血脂、SF-36量表評分、肝脾CT比值、透明質酸、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原等水平[17-22]。

1.3 胃炎

逍遙散主要成分白術之白術多糖通過提高細胞鈣離子水平促細胞遷移和E-鈣黏蛋白表達，以修復胃腸黏膜損傷的作用[23]。茯苓水提物通過抑制幽門螺桿菌增殖及其毒力因子脲酶活性，促進胃粘膜上皮細胞增殖，降低Hp感染胃部所引起的毒性作用[24]。甘草多糖是通過調控AKT-Mdm2-p53通路以及提高Bcl-2/Bax比值保護胃粘膜細胞，并通過提高胃粘膜組織中SOD和GSH含量和降低MDA含量在慢性萎縮性胃炎大鼠中發揮抗氧化作用[25]。臨床中，逍遙散加減聯合奧美拉唑治療慢性淺表性胃炎在胃炎療效、癥狀積分、胃功能監測指標方面明顯改善[26]。加味逍遙散聯合四聯療法治療幽門螺桿菌（Hp）陽性胃炎可有效改善臨床癥狀，提高Hp根除率[27-28]。加味逍遙散通過調節胃泌素-17及胃蛋白酶原分泌，促進慢性萎縮性胃炎癥狀和胃鏡組織學改善，減輕炎癥反應，降低胃黏膜 TFF2、NF-κB 的表達，促進Hp 轉陰，提高療效[29-30]。

2 心血管疾病

2.1 心臟神經癥

付立波等[31]藥理實驗表明，柴胡水煮液可抑制蟾蜍離體心臟的心肌收縮力，減慢心率作用。施曉楠等[32]研究表明當歸對心臟的收縮力和心肌電有影響，適當的用量可改善心肌功能，具有保護心臟的作用。王軍等[33]研究表明甘草酸對大鼠心肌缺血再灌注損傷具有保護作用，且能上調心肌 Bcl-2 表達和下調心肌Bax表達，抑制心肌細胞凋亡。帥壯等[34]研究表明乳鼠心臟加入芍藥苷后抑制成纖維細胞增殖、促進其凋亡，抑制細胞TGF-β1mRNA和Smad3mRNA表達。萬曉華等[35]Meta分析認為逍遙散加減聯合西藥、單純應用逍遙散加減能改善心臟神經官能癥臨床癥狀。龍順[36]、錢盈瑩[37]臨床研究顯示逍遙散加減聯合西藥能改善心臟神經官能癥HAMD、HAMA 評分及中醫癥侯評分。

2.2 高血壓

有藥物研究[38]表明單藥茯苓可通過調節AQP1及ADH-AQP2相關通路實現利尿作用，從而可達降壓目的。當歸揮發油可通過降低變形菌的豐度起到一定的降壓作用[39]。芍藥苷抑制TNF-α誘導的人真皮微血管內皮細胞趨化因子mRNA的表達，并抑制核轉錄因子-κB向核轉運，表明芍藥苷具有抗TNF-α誘導的趨化因子產生和白細胞遷移的抗炎作用[40]。薄荷醇[41]通過抑制平滑肌細胞肌漿網鈣釋放和Rho A信號通路抑制血管收縮，具有內皮非依賴性的血管舒張作用。臨床研究中，六味地黃丸合丹梔逍遙散加減[42]，或逍遙散化裁[43-44]聯合西藥，或以單純身心調節合逍遙散加減[45]治療高血壓可控制血壓和Hcy、AngⅡ水平，改善臨床癥狀，改善血管內皮功能，調節炎癥因子等作用。

3 內分泌疾病

3.1 甲狀腺疾病

現代藥理研究[46]顯示，茯苓（水煎）灌胃可促進大鼠內分泌激素的生成，進一步促進機體代謝。甘草皂苷具有通路甲狀腺癌（hsa05216）、甲狀腺激素信號通路（hsa04919）及Fcepsilon RI信號通路（hsa04664）等與免疫系統相關的信號通路[47]。白芍總苷可降低自身免疫性甲狀腺炎大鼠的TSH、TGAb、TPOAb水平，改善免疫失衡狀態，可能與其提高CD4+CD25+Foxp3+Treg比例功能相關[48]。大量研究[49-51]證實當歸、白術、柴胡有抗腫瘤、抗炎、免疫調節作用。丹梔逍遙散加減聯合甲巰咪唑片可改善甲狀腺功能亢進癥患者的綜合療效、中醫證候積分、血清甲功水平及甲狀腺腫脹程度[52-53]。盛麗等[54]研究顯示丹梔逍遙散加減合潑尼松可改善亞急性甲狀腺炎臨床癥狀、中醫證候積分、血沉、中性粒細胞、NLR、熱退及甲狀腺疼痛時長。高蕊等[55]研究顯示丹梔逍遙散加減改善Graves病的中醫癥候評分和FT3、FT4水平。杜積慧等[56]研究表明夏枯草顆粒合丹梔逍遙散顆粒聯合西藥可改善橋本氏甲狀腺炎甲狀腺功能減退患者的臨床癥狀評分、甲狀腺大小、血清甲功水平。而顏廷強[57]使用逍遙散聯合優甲樂亦能改善橋本氏甲減血清指標等水平。李蕊等[58]對橋本氏甲狀腺炎的早期患者應用逍遙散加味顆粒后可改善血清指標水平。田甜等[59]認為逍遙散與海藻玉壺湯聯合西藥能改善單純性甲狀腺腫患者臨床癥狀及FT3、FT4、TSH等水平。白龍等[60]對甲狀腺腫瘤術后患者應用逍遙散合海藻玉壺湯加減治療后中醫證候評分、甲狀腺激素水平、腫瘤指標等均改善。

3.2 糖尿病

血清藥理學研究[61]顯示逍遙散含藥血清能緩解細胞胰島素抵抗（IR）水平，其作用機制可能與調控內質網應激（ERS）相關。臨床研究逍遙散加減聯合西藥治療2型糖尿病，可改善患者空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、TC、TG等水平[62-63]。

4 精神系統疾病

抑郁癥在藥理方面，逍遙散通過PI3K-AKTNrf2信號通路[64]、IGF-1Rβ/PI3K/Akt通路[65]、PI3K/AKT/mTOR通路[66]等通路產生抗抑郁作用。基于iTRAQ蛋白質組學，抗抑郁與氧化磷酸化和物質代謝途徑有密切關系[67]。基于糞便代謝組學，逍遙散可通過調控氨基酸代謝、糖代謝和腸道微生物代謝等途徑發揮抗抑郁作用[68]。臨床研究[69-72]表明，逍遙散加減聯合帕羅西汀、酸氟西汀治療抑郁癥可改善漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、抑郁自評量表（SDS）、臨床癥狀等。

5 婦科疾病

5.1 多囊卵巢綜合征

孫枚等[73]大鼠實驗表明，丹梔逍遙散通過促進大鼠細胞內FSHR、FSH蛋白表達降低大鼠體內雄性激素水平，對多囊卵巢綜合征具有調節改善作用。丹梔逍遙丸在輔治多囊卵巢綜合征（PCOS）排卵障礙性不孕癥，可明顯改善性激素水平及子宮內膜容受性、增強療效、提高妊娠率[74-76]。

5.2 月經不調

劉歡樂等[77]研究表明，逍遙散中的槲皮素、金合歡素、異鼠李素等重要成分通過ERS1、HARS、IL2等關鍵靶點，調節催乳激素信號通路、雌激素信號通路、PI3K-Akt信號通路發揮治療婦科疾病的作用。臨床單純應用逍遙散加減或聯合西藥治療月經不調患者，可改善其生活質量SF-36評分、焦慮SAS評分、抑郁SDS評分、E2、FSH、LH水平及臨床癥狀等[78-81]。

6 乳腺疾病

6.1 乳腺增生

動物實驗研究[82]顯示，逍遙散聯合愈乳癖湯能夠改善小鼠的乳腺增生，并起到降低雌二醇水平，升高黃體酮水平作用。臨床研究表明，逍遙散加味方[83]、加味逍遙散調周法[84]能改善乳腺增生患者的疼痛VAS評分、HADS評分及性激素水平等。

6.2 乳腺癌

鄧衛芳等[85]研究顯示逍遙丸可通過調整E2分泌，抑制VEGF基因表達，抑制新生血管生成以實現其控制大鼠乳腺癌癌前病變作用。李然等[86]研究顯示丹梔逍遙散含藥血清能夠顯著抑制MCF-7的細胞生長，誘導細胞自噬性死亡從而發揮抗乳腺癌作用。謝貞明等[87]通過對乳腺癌Meta分析認為，逍遙散加減方聯合化療可提高乳腺癌患者實體瘤近期療效，改善患者生存質量、臨床證候、抑郁癥，降低骨髓抑制、惡心嘔吐和心臟毒性。

7 小結

綜上所述，逍遙散在臨床應用較為廣泛，療效顯著，并具有前沿深度的藥理學、細胞學等方面的研究價值，使得該方在現代醫藥學領域研究更加完善。此外，在文獻整理過程中除上述相關病癥外，有關以本方為基礎加減治療黃褐斑、干眼癥、慢性疲勞綜合征、圍絕經期汗證等報道日益增多，提示確有對療效機理進一步闡發相應研究需求之必要。