脊髓電刺激抗癲癇研究進展

趙夢鑫，張妍，矯健航，張 蕊，歷陽，王洋，楊利麗

（吉林大學第二醫院，長春 130041）

隨著神經電調節技術的不斷發展，功能電刺激已成為藥物難治性癲癇治療的重要輔助手段[1]。迷走神經電刺激（vagusnervestimulation, VNS）[2]和深部腦刺激（deep brain stimulation, DBS）[3]在臨床抗癲癇治療中效果顯著。近期研究發現脊髓電刺激（spinal cord stimulation，SCS）同樣表現出潛在的抗癲癇作用[4-7]。SCS用于臨床鎮痛已有20逾年，是目前頑固性神經痛的重要輔助治療，每年世界范圍內接近5萬患者接受了脊髓電刺激器植入術[8]。除鎮痛外，SCS 對其他疾病，如帕金森病、運動和消化系統疾病，以及心功能障礙等均顯示了不同程度的療效[9-11]。目前對SCS的抗癲癇研究仍處于起步階段，現對國內外SCS抗癲癇研究現狀進行回顧總結。

1 SCS抗癲癇動物試驗研究

現有SCS抗癲癇動物研究均基于致癲藥物誘導的急性發作模型。對這些研究中的動物模型和致癲方案、電刺激參數選擇以及研究發現做簡要概述。

1.1 青霉素-G誘導的癇樣放電大鼠模型研究

土耳其Pamukkale大學的Ozcelik等[5]首次報道了SCS對大鼠癲癇放電的抑制作用。該文獻發表于2006年，實驗主要測試了不同電流強度下低頻SCS對癲癇發作的影響。

1）動物模型和致癲方案：Wistar大鼠（體質量220～280 g）經腹腔注射烏拉坦（1.25 mg·kg-1）麻醉，運動皮層內注射青霉素-G 1 mL（200 IU）用以誘發癲癇發作。注射致癲劑后約4 min可見典型的強直-陣攣（tonic-clonic, TC）發作，隨后EEG可見時長約100 min的癇樣棘波活動。該實驗自第一次TC出現10 min后開始給予SCS，刺激時長為70 min。通過量化SCS過程中癇樣放電頻率的變化對結果進行闡述。2）電刺激參數：SCS電極放置于C2-3水平硬膜外腔，刺激頻率固定在2 Hz。連續70 min SCS被分割成7個10 min的時間段，在這7段連續的時間段依次遞增測試從0～0.1 mA間的7個電流強度（0 mA，0.01 mA，0.02 mA，0.03 mA，0.04 mA，0.05 mA和0.1 mA）。3）研究結果：SCS抑制了癇樣放電頻率，降低的程度與電流強度直接相關。隨著刺激電流強度的增加，癲癇放電頻率呈線性降低。依據上述結果，Kristian等的研究認為SCS有望成為一種藥物難治性癲癇的替代治療方案。

1.2 戊四唑誘導的強直-陣攣（TC）發作大鼠模型研究

丹麥Aalborg大學的Harreby等[4]在2011年發表了基于戊四唑誘導的大鼠TC發作模型SCS抗癲癇研究。該研究進一步探索了SCS刺激頻率對癲癇發作的影響。

1）動物模型：SD大鼠（體質量465～620 g）經氯胺酮和賽拉嗪靜脈聯合麻醉（氯胺酮45 mg配伍賽拉嗪5 mg·kg-1）。該研究在致癲藥物戊四唑注射前5 min即開始給予SCS，以便觀察SCS對發作潛伏期的影響。在SCS啟動后，開始泵注戊四唑，滴速為5 mg·kg-1·min-1，注射時長10 min，總注射量50 mg·kg-1。該注射方案在記錄期間可誘導出2～3次的TC發作。SCS持續至戊四唑輸注結束后5 min。研究對TC發作潛伏期、TC發作總時長和總TC發作次數三個參數做出量化分析。2）電刺激參數：SCS電極放置于C2-4水平硬膜外腔，SCS刺激頻率為4 Hz和54 Hz，SCS刺激電流強度設定為電極放置區附近的肌肉收縮反應閾值（平均約0.5～0.6mA）。3）研究結果：4 Hz SCS顯著縮短了TC發作潛伏期并導致了TC總發作次數和發作持續時間的增加，提示4 Hz SCS導致癲癇易感性增強。54 Hz SCS并未引起有統計學意義的參數變化，但趨勢是抑制癲癇發作。該研究結果與此前Ozcelik等的發現并不一致，低頻率（4 Hz）SCS不但沒引起癲癇抑制，反而導致了顯著的發作加劇效應。這對SCS抗癲癇應用前景帶來更多的挑戰。但更高的SCS刺激頻率（54 Hz）表現出的癲癇抑制趨勢也為進一步的研究指明了方向。

1.3 戊四唑誘導的棘慢波（Spike-and-wave，SW）發作大鼠模型研究

丹麥Aalborg大學的Jiao等[6-7]在2013－2016年間進一步基于戊四唑誘導的大鼠SW發作模型對SCS的抗癲癇作用進行了系列報道。Jiao等的研究主要探索了更高頻率（30～180 Hz）SCS對癲癇SW發作狀態的影響。

1）動物模型和致癲方案：SD大鼠（體質量250～350 g）經氯胺酮和賽拉嗪靜脈聯合麻醉（氯胺酮45 mg配伍賽拉嗪5 mg·kg-1）。癲癇模型建立分兩階段進行，即SW-誘導階段和SW-維持階段。在誘導階段，戊四唑以10 mg·kg-1·min-1的速率輸注2.5 min后可見SW放電。進入維持期后，繼續以0.21 mg·kg-1·min-1的滴速維持戊四唑在25 mg·kg-1的恒定水平，可誘導出時長2 h的SW穩定放電期。在這段2 h的SW發作期內，此研究探索了30～180 Hz SCS對癇樣棘慢波發作頻率和棘慢波功率的影響[7]。2）電刺激參數：SCS電極放置于C5-6水平硬膜外腔， SCS刺激電流強度設定為電極放置區附近的肌肉收縮反應閾值（平均0.67 mA），SCS刺激頻率為30 Hz、80 Hz、130 Hz、180 Hz。3）研究結果：30 Hz SCS顯著增加了SW放電的棘慢波頻率和功率，導致了癲癇發作增強，表現了致癲效應。80 Hz SCS并未引起SW發作的明顯改變。相比之下，130 Hz和180 Hz SCS顯著降低了棘慢波頻率和功率[7]。上述結果表明SCS對癲癇SW發作狀態有雙向影響，存在顯著的刺激頻率依賴性。30 Hz SCS有致癲作用而高頻率（130 Hz和180 Hz）SCS可顯著抑制癲癇發作。

1.4 SCS對大鼠棘慢波發作狀態下腦電高頻振顫活動的影響研究

Jiao等[12]在后續研究中，試圖對SCS的抗癲癇機制在腦電水平進行探索。基于1.3中描述的動物模型、致癲方案和刺激參數，Jiao等進一步測試了30～180 Hz SCS對癲癇相關腦電高頻振顫活動的影響。

1）高頻振顫：目前認為腦電快速漣波振顫（Fast ripple，250～600 Hz）反映了爆發式神經細胞病理性超同步化現象，與癲癇的發生和發展關系相關密切[13]，是理想的癲癇腦電生物標記物[14]。盡管對電神經調節治療癲癇的機制仍不清晰，電刺激很可能對過度同步化的腦電活動產生去同步化效應，神經電刺激治療癲癇的原理可能直接與其對 FR 活動的抑制作用有關[12]。2）研究結果：SCS會引起棘慢波發作期腦電FR活動的顯著改變，改變與SCS刺激頻率明顯相關[12]。在給予高頻率（如130 Hz和180 Hz）SCS時FR出現率最低。正如前述，FR反映了病理性的超同步化現象，FR發生率降低提示同步放電抑制效應[13]，Jiao等的工作進一步證實了高頻SCS對棘—慢波發作的FR抑制現象，為SCS抑制癲癇病理性同步放電現象相關機制提供了理論依據。

2 SCS相關人類研究

雖尚未見將SCS直接用于臨床抗癲癇治療的相關文獻報道，但紐約St. Barnabas醫院的Waltz等[15]在1981年發表的文章中提及了SCS給癲癇患者帶來了益處。Waltz等的實驗目的是研究SCS對運動功能障礙性疾病的影響。他們意外發現在應用高頻SCS（＞100 Hz）治療創傷性偏癱時，不僅偏癱癥狀緩解明顯，患者的外傷后難治性癲癇狀態也得到了完全控制[15]。其中一名患者在腦外傷后的6年里，每天忍受行動障礙同時每周還伴發3～4次癲癇全身發作，在其接受SCS治療的18個月里，癲癇再未發作過。第二名患者腦外傷后1年內，每天要經歷8～10次的失神發作和1～2次的強直—陣攣發作，在接受SCS治療的8個月里，患者的癲癇發作完全消失了。可惜這種近乎完美的SCS癲癇控制結果并未引起廣泛重視，在這之后未見相關類似報道。

3 矛盾與共識

現有的抗癲癇動物研究并未取得一致性的結果，事實上Ozcelik和Kristian等的研究結果存在分歧，就目前研究中存在的矛盾和共識討論如下。

3.1 抗癲癇電刺激動物模型

現有的動物研究結果均來自于藥物誘導的急性發作模型，相關發作模型廣泛用于各種形式的神經電刺激實驗中，包括VNS[16]和DBS[17]。在Ozcelik的研究中，青霉素-G注射后可首先觀察到一次TC發作，TC發作后出現近100 min癇樣棘慢波發作窗，Ozcelik等在這段持續發作期里測試了SCS的癲癇抑制作用，可視作棘慢波發作模型。Kristian等的研究基于化學誘誘導的TC發作模型，該模型通過持續注射戊四唑可誘導出2～3次TC發作，并通過分析TC發作期的相關參數變化對SCS結果進行評估。Jiao等的研究基于戊四唑誘導的長時程棘慢波發作模型，通過兩階段的給藥方式，理論上誘導的棘慢波狀態更穩定。棘慢波發作是臨床失神癲癇發作的典型腦電表現[18]，其優點體現在便于對多種刺激參數進行篩選[5,7]，正因如此，Ozcelik和Jiao的研究均在同一只大鼠測試多種SCS參數。而失神發作舊稱“小發作”[19]，相比之下，強直—陣攣發作，舊稱“大發作”可視作一種發作強度更大，對患者危害也更大的癲癇發作形式[20]。

3.2 不同SCS電刺激參數對癲癇活動的影響

Ozcelik等的研究主要測試了不同電流強度下低頻SCS對癲癇發作的影響，而Kristian和Jiao主要研究了不同刺激頻率相似強度下SCS對癲癇發作的影響。Ozcelik認為SCS是抗癲癇的，電流強度越大，癲癇抑制效果約明顯[5]。Kristian等和Jiao的研究均表明SCS即可以是抗癲也可以是致癲的，主要取決于刺激頻率的選擇，低頻（4 Hz和30 Hz）表現了致癲作用而高頻（130 Hz和180 Hz）SCS則顯著抑制了癲癇發作狀態[4,7]。Ozcelik研究[5]中用到的2 Hz SCS和Kristian等[4]實驗中用到的4 HzSCS兩者大小相近，實驗結果確相反。可能的解釋是，二者給予的SCS電流強度數值相差幾十倍，以Kristian等的觀點，低電流強度（＜0.1 mA）無法激活足夠數量的神經纖維而引起皮層腦電的相應改變[4]。與上述矛盾現象相似，Hamani等[21]發現在丘腦電刺激抗癲癇研究中的刺激電流強度依賴現象，500 mA 130 Hz的丘腦電刺激是抗癲的而1 000 mA 130 Hz是致癲的。Jiao[7]與Kristian等[4]的研究在刺激電流強度選擇上一致，Kristian等研究基于TC模型建議＞54 Hz的SCS有潛在的抗癲癇趨勢，而Jiao在棘慢波發作模型上證實了該假設，發現130 Hz和180 Hz SCS的抗癲作用顯著。實際上130 Hz這一刺激頻率在VNS[12-22]和DBS[21,23]研究中同樣表現出顯著的抗癲癇效果。

4 SCS放置部位

上述的動物實驗研究以及Waltz等的臨床發現都將SCS電極置于頸椎水平，主要考慮該部位的神經富集度更高，更易激活上行神經傳導束從而發揮對神經異常放電的干預作用[24]。也有報道認為將SCS電極置于上胸椎水平更有利于發揮癲癇抑制作用，其理論根據是抑制交感神經傳導通路將有助于干擾皮層癲癇活動，而交感神經的初級中樞位于T1-2水平，在此處安放電極理論上最有意義[25]。考慮到癲癇的發作機制復雜，這樣的推論仍有待進一步的動物研究去驗證。若能將SCS放置于胸椎確實存在的臨床應用的方便性，因頸椎的日常活動需求很大，而胸椎與肋骨連接，不存在明顯節段間活動現象，可減少植入電極對患者帶來的不適癥狀。

5 潛在的SCS抗癲癇機制

盡管目前對SCS相關中樞及外周作用機制的理解仍十分有限，但在應用SCS治療疼痛過程中，研究發現腦皮層興奮性受到抑制[26]。疼痛發作過程中存在皮層興奮性增高現象，SCS的鎮痛作用有脊髓水平以上中樞機制參與，SCS通過上調GABA介導的神經放電抑制過程降低丘腦及皮層的興奮性從而發揮鎮痛作用[27]。因癲癇的發生與丘腦-皮層通路異常神經同步電活動密切相關[28-29]，SCS或直接激活上行中樞抑制機制干擾皮層超同步放電而發揮癲癇抑制作用。腦電快速漣波振顫（FR）反映了病理性的超同步化現象[12]，高頻SCS顯著抑制癲癇相關FR水平也再次認證了SCS的同步放電抑制效應[13]。很多臨床抗癲癇藥物在神經源性疼痛治療中也發揮著重要作用，比如GABA衍生物加巴噴丁最初用于癲癇的治療，后發現其對緩解頑固性神經痛效果顯著[30]。疼痛和癲癇，兩種疾病在治療方案上的交叉現象也為SCS的抗癲癇應用前景增加了信心。鑒于這兩種疾病間的相關性，近期的一篇文章甚至建議應用壓痛評估的方法來預測SCS對難治性癲癇的療效[31]。

6 不足和展望

現有的SCS抗癲癇研究集中在急性大鼠發作模型，對物種間的差異仍無法判斷，此外電刺激抗癲癇存在累積效應[32]，這種累積效應不能通過急性發作模型來預測。對報道的兩例癲癇患者接受SCS治療后的顯著效果尚不能過分樂觀，仍應保持審慎態度。未來需在慢性癲癇模型和自發性癲癇放電模型中對SCS的有效抗癲癇參數進行優化。考慮到SCS是目前臨床應用最廣泛的電刺激治療手段，現有設備的安全性已得到充分認證，為SCS抗癲臨床應用帶來很大的便捷性，SCS或許就是下一個抗癲癇治療的新方法。