基于中醫“虛瘀理論”探究淋巴系統防治骨質疏松的研究進展

劉洋 袁一峰 王申 周航 黃海 梁倩倩 劉康 史曉林*

1.浙江中醫藥大學第二臨床醫學院，浙江 杭州 310053 2.浙江中醫藥大學附屬第二醫院，浙江 杭州 310005 3.浙江省中西醫結合代謝性骨病實驗室，浙江 杭州 310005 4.上海中醫藥大學脊柱病研究所，上海 200032 5.教育部筋骨理論與治法重點實驗室，上海 201203

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)一種以骨量減少、骨質量下降以及骨強度降低，易導致骨折發生的全身代謝性骨病。主要臨床表現為疼痛、身長縮短以及易發生骨折等[1-2]。中醫典籍中未明確記載該病名，但不同醫家根據其所表現的證候，將骨質疏松歸為“骨痿”“骨痹”以及“骨枯”范疇[3]。其病機是以腎虛為主，脾虛為要。久則五臟氣血虧虛，機體因虛致瘀，因瘀虛甚。因此，骨痿患者兼見“虛象”和“瘀象”。其中“瘀象”既包括血液循環系統的“血瘀”，也包括淋巴循環系統的“痰瘀”[4-7]。現代普遍認為瘀的病機為微循環障礙，微循環病變是瘀的病理基礎[8-9]。同時，微循環障礙易致骨骼及周圍組織中細胞間交換發生改變，誘發炎癥、異常增生及骨破壞。淋巴循環和血液循環皆是循環系統組成部分，在代謝性疾病中發揮重要作用，但長久以來未引起足夠關注。骨代謝疾病中微循環障礙，是否與淋巴系統失調相關非常值得深入探討。

1 中醫對“骨痿”與痰瘀的認識

《素問·痿論》中記載“腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿”。骨痿多發生于絕經或老年后，是以腎陰虧損、腎精枯竭為主要病理特征的病證[3-4]。骨痿的臨床表現、病理機制與現代醫學中所述骨質疏松相一致，現代醫家多將骨質疏松列為“骨痿”范疇，認為臟腑功能的衰退是基本病機。臨床上常見脾腎陽虛、肝腎陰虛以及腎虛血瘀等證[7]。《醫林改錯》所述：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”。骨痿患者臟腑氣血虧虛可致瘀，氣能行血，血能充脈，氣血運行有賴于元氣的推動，元氣不足，則血行無力而為瘀。

“瘀”即瘀血，因血液運行不暢而滯阻于脈中，或溢于脈外，而凝聚于某一局部而形成的證候病變[10-11]。“痰”指體內水液代謝失常而產生的一系列證候病變。痰瘀相關理論源于“津血同源”，《靈樞·癰疽》曰：“津液和調，變化而赤為血”。血行失常，可致血瘀于絡，脈絡若不暢，則津液運行受阻，或脈絡之血津，溢出脈外，則聚而為痰。《金匱要略》有云：“血不利則為水”，《素問·調經論》曰：“孫絡水溢，則經有留血。”《丹溪心法》曰：“痰挾瘀血，遂成窠囊。”因此，生理上津血同源，病理上痰瘀相關。痰瘀既是病理產物，同時也是致病因素，痰久留體必成瘀，瘀血久滯也必生痰。

骨痿的發生發展變化是動態持續的。早期屬于無癥狀期，雖無明顯癥狀，實則體內平衡失調，即正氣已虛，邪氣未勝。中期則以“骨痹”表現為主，可出現無誘因的腰膝酸痛，關節腫脹以及活動受限等癥狀，此時多因臟腑已虛，虛久而致瘀。后期多為“骨蝕”表現為主，骨質結構被破壞，氣血虧虛，血少津虧，血行無力，痰瘀痹阻，骨內微循環失調，骨失濡養[12-13]。由此可見，痰瘀痹阻既是“骨痿”發展的病理產物，也是導致骨痿進一步加劇的致病因素。因此，調控痰瘀的病理狀態或是防治骨質疏松的潛在治療方向。

2 現代醫學闡釋痰瘀證與淋巴系統相關性

現代醫學多從脂質代謝、炎癥反應等方面進行“痰瘀證”的研究，已經證實調控淋巴系統能夠改善脂質代謝和炎癥反應。

2.1 基于脂質代謝水平研究

2659名圍絕經期婦女的隊列研究發現[14]，骨質疏松患者伴有脂質代謝異常發生，總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯表達增高[15-16]。去卵巢切除(OVX)骨質疏松模型中也發現，骨代謝與脂代謝異常同時發生[17-18]。目前，高脂血癥和高黏血癥被認為是痰瘀證的生物化學基礎，其中脂質代謝異常是其主要原因，具體表現為血液黏滯性高、血液流變和血小板功能異常[19-21]。另外，脂質代謝異常可導致內皮細胞損傷，或骨髓間充質干細胞過度脂肪分化，導致成骨分化減少。

淋巴管系統參與調節脂質吸收、脂肪生成，脂代謝障礙與淋巴功能失調密切相關。乳糜管是腸道中的特殊淋巴管，可吸收消化的脂質。淋巴管對于低密度脂蛋白的轉運至關重要[22]。VEGF-C/VEGFR3 信號傳導對淋巴血管發育發揮重要作用，成年小鼠中VEGF-C 的缺失可導致腸道乳糜瀉、脂質吸收減少[22-24]。高脂肪飲食加重小鼠的高膽固醇血癥，小鼠的淋巴管平滑肌細胞覆蓋能力減弱并抑制淋巴管成熟，導致淋巴管吸收間質液的能力有障礙且伴有滲漏[25]。也有研究發現[26]，高脂肪飲食誘導的肥胖，會出現系膜淋巴管的分支增多和滲漏，淋巴液攝取和運輸變差、淋巴結中淋巴管內皮細胞數量減少，而使用靶向腸系膜淋巴管的COX-2抑制劑后，能夠修復被破壞的淋巴管，逆轉脂質代謝異常[27]。

2.2 基于炎癥反應水平研究

調控淋巴回流功能，能夠減輕炎癥性骨破壞。絕經后骨質疏松癥被認為是一種慢性炎癥性疾病。絕經后骨質疏松婦女表現出內源性雌激素的骨保護作用喪失和促炎細胞因子水平升高。已有臨床研究將免疫炎癥指數等炎癥生物標志物作為絕經后骨質疏松性骨折的相關風險預測因素[28-29]。模擬絕經后骨質疏松的OVX模型中發現，TNF-α、IL-1β和IL-6水平顯著增加[30-31]。老年性骨質疏松的發生也伴有炎癥，且促炎因子的產生隨著年齡的增長而增加已得到證實[32-33]。骨質疏松的炎癥反應機制是炎性細胞因子介導氧化應激損傷，激活破骨細胞，增強骨吸收能力，從而逐漸導致骨骼破壞，骨質丟失。因此，炎癥反應是骨轉換間中重要的介質。

痰瘀證的現代研究中發現，炎癥因子C反應蛋白、NO以及TNF-α等炎癥指標的變化可作為高血壓病痰瘀證相關評價指標，祛痰化瘀中藥治療后，炎癥因子水平可趨于正常[34]。在急性冠脈綜合征研究中發現，痰瘀證患者炎癥因子相對表達增高[35]。關節炎性疾病中，隨著慢性炎癥發生，后期往往會出現骨質疏松，患者多有伴有痰瘀及臟腑氣血虧虛。研究發現[36]，慢性炎癥刺激關節周圍組織和局部淋巴管增生，淋巴結堵塞，導致集合淋巴管結構破壞，功能異常，回流障礙，淋巴回流障礙又會加重炎癥程度。這種淋巴回流功能障礙，淋巴結堵塞的現象與中醫“痹病”中氣血虧虛，經脈痹阻的觀點相類似。中藥復方獨活寄生湯和蠲痹湯可以通過調控淋巴系統，改善淋巴回流功能，促進淋巴管生成減輕關節炎癥和骨丟失[37-38]。

3 淋巴功能失調與骨質丟失相關

淋巴回流障礙加重局部骨丟失。乳腺癌治療常導致顯著的骨質流失并增加骨折風險[39-40]。研究發現，乳腺癌相關淋巴水腫患者(單側腋窩淋巴結清掃術)受影響前臂的骨量密度相較于未受影響前臂，局部淋巴水腫后出現骨質減少，骨質疏松風險增加[41]。促進局部淋巴回流可減輕牙周炎牙槽骨丟失。骨質疏松癥和牙周炎都是以骨吸收為特征的疾病。骨質疏松癥的具體表現為全身性退行性骨質流失，牙周炎的特點則涉及局部炎癥性骨質流失[42]。在老年絕經后婦女中橫斷面研究發現，骨質疏松和牙周炎存在正相關，存在共同的風險因素[43-44]。牙周炎作為一種常見的慢性炎癥性疾病，其特征是破骨細胞介導的骨吸收和牙周附著喪失[45-46]。最新研究發現，在結扎誘導的牙周炎模型和關節炎相關牙周炎模型中都伴有牙槽骨丟失和局部淋巴回流障礙。VEGF-C是促進淋巴管生成的主要生長因子，過表達VEGF-C可增加 PDPN+/αSMA+集合淋巴管面積和數量，促進局部淋巴引流，能夠減少牙槽骨丟失[47]。因此，局部促進淋巴回流可減輕炎癥導致骨丟失。淋巴管畸形發育則促進骨質丟失。Gorham-Stout綜合征(Gorham-Stout syndrome，GSS)是淋巴系統散發性疾病，患者會在骨骼中形成異位畸形淋巴管。其特征在于骨骼中同時存在淋巴管和骨丟失。異位淋巴管的存在被認為與骨質流失有關，是形成骨溶解導致嚴重的畸形、癱瘓等的主要因素[48]。基因工程小鼠的研究表明，VEGF-C的缺失會損害淋巴管系統的發育，VEGF-C在組織特異性過表達后可誘導胰腺、肺臟和皮膚中淋巴管生成增加。骨骼中如果特異性過表達VEGF-C可刺激骨淋巴管的形成，但局部淋巴管形成后會產生大量M-CSF，促進破骨細胞生成和骨吸收，從而形成GSS表型[49-50]。

4 調控淋巴系統防治骨質丟失的機制探討

絕經后骨質疏松由于雌激素缺乏導致包括白介素和腫瘤壞死因子在內的炎癥因子表達增加，繼而激活RANKL/RANK信號[28]。雌激素水平的改變是骨質疏松風險增加的重要因素。雌激素對血管和成骨的研究較多，但是其對淋巴系統的作用報道較少。最新研究發現[51]，雌二醇(最有效的內源性雌激素)在OVX小鼠(去卵巢骨質疏松小鼠經典模型)繼發淋巴水腫模型中具有保護作用，可以促進淋巴管生成相關基因表達的轉錄激活，包括VEGF、LYVE-1，該作用機制由其受體 ERα的激活所介導。雌激素補充劑不僅可以促進成骨，同樣可以促進淋巴管生成，對淋巴回流障礙具有治療作用。因此，雌激素或是調控骨代謝與淋巴系統的潛在共同靶點。

此外，在生理狀態下，骨吸收性破骨細胞和骨形成性成骨細胞的協調，才能維持骨骼代謝平衡。破骨細胞分化受到破骨細胞前體表達的核因子κB受體激活劑(RANK)和核因子κB配體受體激活劑(RANKL)的調節[52-53]。以往研究表明，炎癥因子可以促進破骨細胞形成，作用于骨吸收[54-55]。如炎癥性關節炎小鼠，TNF-α通過可以協同促進RANKL誘導的破骨細胞形成，加重骨質疏松[28]。而促進局部淋巴回流，一定程度上減輕炎癥因子表達如TNF-α，可以防治炎癥性骨丟失[37]。因此，調控淋巴系統或是防治炎癥性骨丟失潛在方向。

5 小結與展望

長久以來，基于中醫“虛瘀”理論防治骨質疏松取得較好的臨床療效，但目前研究普遍集中于骨痿與血瘀的病理變化，而作為微循環重要參與環節的淋巴系統功能異常導致的痰瘀未引起重視。如化瘀類中藥可通過調控淋巴管生成和淋巴回流功能，減輕炎癥反應改善痰瘀癥狀。而淋巴系統與骨代謝領域研究依然尚屬較新領域，存在很多未解之謎。如骨質丟失和淋巴系統存在何種關系？化瘀類中藥是否通過調控淋巴系統防治骨丟失？這些問題還需進一步探究。但調控淋巴系統或是研究中醫藥多靶點、系統性防治骨質疏松潛在的新方向。