沙庫巴曲纈沙坦鈉臨床使用合理性評價

王亞玲，李方，祁瑞哲，王哲

1.鄭州市第九人民醫院，河南 鄭州 450000；2.邢臺醫學高等專科學校第二附屬醫院，河北 邢臺 054000；3.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院，北京 100038

沙庫巴曲纈沙坦鈉是全球首個上市的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI），可以阻滯血管緊張素Ⅱ受體和抑制腦啡肽酶，起到舒張血管、預防和逆轉心血管重構和促尿鈉排泄等作用［1］。其心力衰竭適應證于2017 年7 月獲得國家食品藥品監督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準，并正式進入中國；其高血壓適應證于2021年6 月獲得國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準［2］（CFDA 于2018 年9 月更名為NMPA）。隨著國內外指南推薦ARNI 作為射血分數降低（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）心衰的一線用藥并優先于血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB），沙庫巴曲纈沙坦鈉的使用量不斷增加，但我國患者臨床應用時間有限，部分醫生缺乏應用經驗，存在潛在不合理用藥風險。根據研究［3-4］可知，沙庫巴曲纈沙坦鈉常見不良反應有低血壓、高鉀血癥、高尿酸血癥、上呼吸道感染、頭暈等。在臨床應用中不合理的劑量或聯合用藥有可能導致低血壓或高鉀血癥的發生，影響患者預后。因此，針對不同合并癥的人群及基礎用藥不同的患者，合理地選擇劑量、頻次等給藥方案可顯著減少不良事件的發生。本研究通過對某三級甲等醫院臨床使用沙庫巴曲纈沙坦鈉情況的合理性進行評價與分析，為進一步開展合理用藥工作提供支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

從某三級甲等醫院信息系統中選取使用沙庫巴曲纈沙坦鈉的住院患者病歷，采用回顧性分析方法，對該醫院信息系統中2021 年9 月1 日至2021 年12月31 日使用沙庫巴曲纈沙坦鈉的住院患者病例進行篩選，排除未執行醫囑和死亡的患者病例，共篩選獲得162 份病例，詳細閱讀病例并統計分析。

1.2 評價方法

本研究將以沙庫巴曲纈沙坦鈉片說明書為基礎，根據目前國內高血壓和心力衰竭的指南及專家共識［2,5-8］為依據，分別對病例中患者的適應證、用法用量、聯合用藥、禁忌證、ACEI/ARB 轉換的規范性進行合理性評價。

2 結果

2.1 樣本病例的基本特征

某三級甲等醫院2021 年9 月1 日至2021 年12 月31 日期間總計獲得樣本162 份，其中男性患者87 例，女性患者75 例，男女構成比例分別為53.70%、46.30%。患者年齡（68.23±14.10）歲，年齡范圍28～92 歲。將患者分為＜65 歲、65～75 歲、＞75 歲3 個年齡組，其中＜65 歲的有55 例，65～75歲的有56 例，＞75 歲的有51 例，且各年齡組病例數占總樣本病例數的比例分別為33.95%、34.57%、31.48%。患者基本資料情況見表1。

表1 使用沙庫巴曲纈沙坦鈉162例的基本資料［例（%）］

2.2 臨床使用合理性分析結果

根據藥品說明書、指南共識及相關文獻，對使用沙庫巴曲纈沙坦鈉患者的醫囑合格率進行綜合評定。診斷為心力衰竭的患者包括慢性心功能不全急性加重、慢性左心功能不全、充血性心力衰竭、急性心力衰竭等且符合NYHA Ⅱ-Ⅳ級、左心室射血分數（LVEF）≤40%標準或高血壓均為適應證合理。而對于用法用量、藥物轉換未嚴格按照說明書推薦方法給藥，禁忌證使用，聯合用藥不適宜的點評均為不合理。在162 份樣本病例中，超適應證用藥的有90 例（55.56%），無適應證用藥有1 例（0.62%）；用法用量使用不合理的有34 例（20.99%）；聯合用藥不適宜有4 例（2.47%）；禁忌證使用的有3 例（1.85%）；藥物轉換不合理有2 例（1.23%），具體見表2。根據藥品說明書，具有相互作用的聯合用藥情況匯總見表3，其中屬于禁忌證聯用的有1 例（0.62%），不推薦合用的有3 例（1.85%）。

表2 使用沙庫巴曲纈沙坦鈉162例中不合理用藥情況

表3 使用沙庫巴曲纈沙坦鈉162例中聯合用藥情況匯總

3 討論

3.1 適應證合理性評價

MCMURRAY 研究［9］已證實，沙庫巴曲纈沙坦鈉與依那普利相比，可降低HFrEF 患者的全因死亡率、心血管死亡率和心衰住院率。沙庫巴曲纈沙坦鈉用于降壓治療，目前我國僅是有專家建議，尚未納入相關指南中。本研究的162 份樣本病例中，有120 例用于心力衰竭，41 例用于高血壓，1 例用于急性心肌梗死。對于已確診為射血分數降低的慢性心衰患者，建議盡早開始使用該藥，而從藥物經濟學角度考慮，對剛診斷的輕度高血壓患者使用經典降壓藥較沙庫巴曲纈沙坦鈉片更為合適。

在用于治療心力衰竭的120 例病例中，僅有30例用于HFrEF 患者，其余均為超適應證用藥。根據PARALLAX 研究［10］的結果可知，LVEF＞40%的HF 患者，在服用沙庫巴曲纈沙坦鈉治療12 周時，NT-proBNP 水平較基線下降18%，且可將首次心衰住院風險降低至51%，顯著延緩了腎功能惡化速度，提高了患者的生活質量。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已于2021 年2 月批準擴大了沙庫巴曲纈沙坦鈉的 適應證，用于降低成年人慢性心衰患者的心血管死亡和心衰住院風險，包括射血分數保留的心衰患者［8］。在我國人口老齡化加劇、慢病發病率持續上升以及繼發的心衰患病率持續升高時期，沙庫巴曲纈沙坦鈉擴大心力衰竭適應證或許是大勢所趨，但仍需在循證醫學證據的支持下保證用藥安全。建議臨床對LVEF＞40%的心衰患者，如須選用沙庫巴曲纈沙坦鈉進行治療，則應經藥事委員會同意并備案處理。此外，Paradise 等研究［11］表明，沙庫巴曲纈沙坦鈉對于急性心肌梗死合并心功能不全的患者，其治療效果在短期內并不顯著，但隨著時間的推移卻日益明顯，且具有良好的安全性和耐受性，但由于目前沙庫巴曲纈沙坦鈉尚未批準用于急性心肌梗死的患者，因此仍需進一步深入研究探討。

3.2 用法用量合理性評價

本次調查樣本中共發現用法用量不合理病例34 例，其中初始未減量15 例，用藥頻次不適宜19例。初始未減量涉及的主要問題是高齡、肝腎功能不全者。Abumayyaleh 等［12］研究不同年齡階段患者使用沙庫巴曲纈沙坦鈉的臨床結果表明，65 歲以上患者藥物不良反應的發生率較高，可能與年齡相關的器官功能、藥代動力學和藥效學的改變，以及腎功能下降導致的過量用藥相關。雖然沙庫巴曲纈沙坦鈉說明書尚未明確規定超出一定年齡后需調整劑量，但相關指南及專家共識對于年齡＞75 歲者明確提出應從低劑量開始。在本研究中，有10 例高齡患者未調整初始用量，其中2 例由于初始用量較大而發生了低血壓。此外，說明書、專家建議及共識明確指出對中度肝功能損害、慢性腎臟病（3～4 期）的患者建議從低劑量50～100 mg/d 開始，終末期腎病患者不建議使用。本研究發現使用沙庫巴曲纈沙坦鈉的患者中有4 例（含1 例高齡患者）的估算腎小球濾過率（eGFR）＜15 mL/min，1例的eGFR＜30 mL/min 和1 例肝功能異常者均起始劑量為每次100 mg，每日2 次。建議臨床對于高齡、肝腎功能不全者使用沙庫巴曲纈沙坦鈉時應注意其初始用量。沙庫巴曲纈沙坦鈉的使用頻次根據適應證不同而不同。在心力衰竭患者中的用藥頻次建議為每日2 次，因其口服給藥后在胃腸道溶解、釋放、代謝為沙庫巴曲、LBQ657 和纈沙坦，在3 d內可達到穩態水平。而發揮降壓作用是隨劑量增加而增強，故建議初始用藥頻次為1 日1 次，之后可根據患者血壓情況進行調整。

3.3 聯合用藥合理性評價

PARADIGM-HF 隨機雙盲試驗表明沙庫巴曲纈沙坦鈉相較于依那普利血管性水腫發生率較高（0.45% vs 0.24%）［13］，且已有試驗證實腦啡肽酶抑制劑聯合ACEI 治療會升高血管性水腫的發生率［14］。說明書、專家建議及共識明確禁止沙庫巴曲纈沙坦鈉聯合ACEI/ARB（纈沙坦除外）。本次臨床合理性評價過程中，發現1 例聯用ACEI，3 例聯用ARB，該種聯用顯著增加患者血管性水腫的發生風險。應明確告知臨床使用過程中避免此種聯合用藥。此外，心力衰竭患者及高血壓患者常合并多種基礎疾病，如高脂血癥、冠心病等。目前說明書中還建議需謹慎聯用阿托伐他汀鈣，因為當二者聯用時，阿托伐他汀及其代物峰濃度最高增加至2 倍，AUC最高增加至1.3 倍，潛在增加他汀類藥物不良反應發生的風險。本次研究樣本中，有72 例（44.44%）聯用阿托伐他汀鈣，建議臨床在合用過程中加強患者的肝功能、腎功能、肌酸激酶的監測。沙庫巴曲纈沙坦鈉聯合使用鉀劑時，會使血鉀升高以及血清肌酐升高。本研究發現二者聯用有75 例（46.30%），應密切監測患者的血鉀水平。此外，沙庫巴曲纈沙坦鈉聯合二甲雙胍時，可使二甲雙胍的Cmax和AUC均下降23%，但具體的臨床意義目前仍未知。在本次研究樣本中，有32 例（19.75%）二者聯用，建議使用前應評估患者的臨床狀態，之后密切關注患者的血糖水平。

3.4 禁忌癥合理性評價

沙庫巴曲纈沙坦鈉可通過選擇性阻斷AT1 受體而抑制血管緊張素Ⅱ作用以及醛固酮的釋放，使血鉀濃度升高。Wachter 等［15］研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉高鉀血癥的發生率約為11.3%。《沙庫巴曲纈沙坦鈉在基層心血管疾病臨床應用的專家共識》［8］指出沙庫巴曲纈沙坦鈉的絕對禁忌癥是血鉀＞6 mmol/L，相對禁忌癥為血鉀＞5.4 mmol/L。本研究發現使用沙庫巴曲纈沙坦鈉的病例中有2 例血鉀＞6.0 mmol/L（分別為6.51 mmol/L，6.14 mmol/L），1 例血鉀為5.41 mmol/L 且合并糖尿病以及中度腎功能不全的高危因素，上述情況顯著增加心血管不良事件的發生風險。應向臨床醫生強調關注患者血鉀水平的重要性，避免惡性心律失常等危及生命事件的發生。

3.5 藥物轉換合理性評價

緩激肽是血管舒張和血管通透性的有效局部介質，半衰期非常短，可被組織和血清中的激肽迅速代謝。但若緩激肽的降解被抑制時，會使毛細血管擴張，進而發生血管性水腫［16］。ACEI 類藥物與沙庫巴曲纈沙坦引起血管性水腫均與抑制緩激肽的降解相關，由于兩者半衰期均在10 h 左右，在停藥24～36 h 后藥物處于較低血藥濃度，可避免加藥后進一步抑制緩激肽的降解而誘發血管性水腫。因此，說明書、專家建議及共識除禁止二者聯用外，還規定兩藥轉換必須有36 h 的間隔。本研究發現有2 例未遵循上述原則，建議臨床醫生注意藥物轉換的時間間隔，增強安全用藥的理念。

4 總結

沙庫巴曲纈沙坦鈉在我國上市時間不長，臨床醫生對其應用經驗較少，導致其存在潛在的臨床不合理應用風險。本研究通過對臨床沙庫巴曲纈沙坦鈉使用的合理性分析，根據分析結果有針對性開展臨床合理用藥指導，旨在提高某三甲醫院沙庫巴曲纈沙坦鈉的臨床合理使用率。

本研究發現的不合理應用主要集中在超適應證用藥、用法用量不合理上。根據研究結果，提出以下的應對措施：首先，醫療機構應重視合理用藥，組織相關專家定期舉行沙庫巴曲纈沙坦鈉合理用藥的學術講座，明確其高血壓及HFrEF 的適應證。對LVEF＞40%的HF，嚴格執行超適應證的流程申請用藥，并對仍存在不合理用藥的醫生及時進行通告批評。其次，我們根據本次研究的結果，優化門診事前審核系統沙庫巴曲纈沙坦鈉的使用規則，對不合理處方及時事前攔截，予彈窗提醒，從源頭減少不合理處方的發生［17］。聯合科室開展合理用藥討論，針對本次調查中發現的首劑未減量導致的低血壓2 例患者開展病例討論，提高臨床醫生的風險意識。