拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯合治療腦卒中繼發性癲癇的臨床效果

許家華 陳丹

（廈門醫學院附屬海滄醫院廈門市第六醫院神經內科 福建廈門 361026）

腦卒中繼發性癲癇是腦卒中嚴重的并發癥之一，其發病機制為患者卒中發病時炎癥介質的分泌失去平衡，使細胞膜通透性增加，導致腦細胞呈異常放電現象，從而產生癲癇[1]。腦卒中繼發性癲癇會加重腦組織損傷程度，直接影響患者預后，及時有效地治療腦卒中繼發性癲癇對患者預后有重要意義[2～3]。腦卒中繼發性癲癇最為常用、保守的治療方式為藥物治療[4]。拉莫三嗪是一種新型抗癲癇藥物，能夠延長間歇期無癲癇發作時間，且吸收迅速，通過腎臟排泄，有較高的耐受性[5]。丙戊酸鈉作為一線非鎮靜性抗癲癇藥，具有廣譜抗癲癇作用，通過有效抑制氨基丁酸轉化酶和丁醛酸脫氫酶起到抗癲癇作用[6]。本研究分析拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療腦卒中繼發性癲癇的臨床效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機數字表法將醫院2018年1月至2021年12月收治的腦卒中繼發性癲癇患者80例分為對照組與觀察組，每組40例。觀察組男21例，女19例；腦出血18例，腦梗死22例；病程1～16個月，平均（8.23±3.02）個月；單純性發作10例，混合型發作3例，復發發作7例，全身強直陣攣發作20例；年齡58～70歲，平均（61.26±4.25）歲。對照組男20例，女20例；腦出血21例，腦梗死19例；病程1～17個月，平均（8.18±3.05）個月；單純性發作11例，混合型發作2例，復發發作8例，全身強直陣攣發作19例；年齡57～71歲，平均（62.32±4.28）歲。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：2018KYJ-1423）。

1.2 入組標準納入標準：符合腦卒中以及癲癇的診斷標準[7]；經磁共振成像確診為腦卒中繼發性癲癇；癲癇發作和腦卒中有明確的時間相關性和部位相關性；患者均對本研究知情且簽署同意書。排除標準：合并顱腦外傷、顱內腫瘤等病變；伴有心臟病、高血壓；其他原因導致的癲癇；既往有癲癇病史；意識不清、精神障礙；對本研究用藥過敏。

1.3 治療方法兩組患者入院后均給予常規腦卒中治療。在此基礎上，對照組給予口服丙戊酸鈉片（國藥準字H61021048）0.2 g/次，3次/d。觀察組在對照組基礎上口服拉莫三嗪片（國藥準字H20050596）治療，初始量為25 mg/次，1次/d；服用2周后調整為50 mg/次，1次/d；然后每2周增加25 mg，若癥狀得以控制則維持此劑量，若未得到控制則逐漸加至100～200 mg/d。兩組均持續治療6個月。

1.4 觀察指標（1）臨床療效。顯效：經治療患者無癲癇發作；有效：經治療癲癇發作頻率降低≥50%；無效：經治療癲癇發作頻率＜50%；惡化：經治療癲癇發作頻率＜25%[8]。顯效率+有效率=總有效率。（2）癲癇癥狀。于治療前及治療后記錄患者每次發作持續時間、癲癇發作頻次。（3）血清神經元特異性烯醇化酶（Neuron-specific Enolase,NSE）水平[9]。于患者治療前后采集5 ml空腹靜脈血，進行離心處理，離心半徑10 cm，離心10 min，轉速3 500 r/min，獲得上層血清，采用酶聯免疫吸附試驗法（ELISA）測定NSE水平。（4）腦電圖變化。比較兩組患者治療前與治療后癲樣放電及累及導聯數。（5）神經功能缺損程度與認知功能。分別于治療前與治療后采用美國國立衛生研究卒中量表（NIHSS）[10]表評估兩組患者神經功能缺損程度，評分范圍為0～42分，總評分越高說明神經受損越嚴重；分別于治療前與治療后采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）[11]評估兩組患者認知功能，該量表包括11個檢查項目，總分為30分，＞26分為正常。（6）不良反應。觀察轉氨酶升高、皮疹、胃腸道反應等發生情況。

1.5 統計學分析采用SPSS22.0軟件處理數據，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料用%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組癲癇癥狀指標及NSE水平比較治療前，兩組癲癇發作次數、發作持續時間、NSE水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組癲癇發作次數少于對照組，發作持續時間短于對照組，NSE水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組癲癇癥狀指標及NSE水平比較（±s）

表2 兩組癲癇癥狀指標及NSE水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

NSE水平（μg/L）治療前 治療后對照組觀察組組別 n 發作持續時間（min/次）治療前 治療后癲癇發作次數（次/月）治療前 治療后40 40 t P 5.98±1.13 5.95±1.16 0.117 0.907 3.38±0.95*2.46±0.73*4.857 0.000 3.08±0.43 3.05±0.46 0.301 0.764 1.31±0.31*0.56±0.38*9.672 0.000 19.35±2.43 19.65±2.75 0.517 0.607 14.63±1.75*10.14±1.25*13.205 0.000

2.3 兩組癲樣放電及累及導聯數變化比較治療前，兩組癲樣放電及累及導聯數變化比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組點樣放電和累及導聯數均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組癲樣放電及累及導聯數變化比較（±s）

表3 兩組癲樣放電及累及導聯數變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

累及導聯數（180 s）-1治療前 治療后對照組觀察組組別 n 癲樣放電（180 s）-1治療前 治療后40 40 t P 15.08±12.83 15.05±12.65 0.011 0.992 11.52±7.65*7.06±5.93*2.912 0.005 7.95±5.03 6.60±4.86 1.221 0.226 5.61±4.11*3.56±2.28*2.759 0.007

2.4 兩組NIHSS與MoCA評分比較治療前，兩組NIHSS與MoCA評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組MoCA評分高于對照組，NIHSS評分低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組NIHSS與MoCA評分比較（分，±s）

表4 兩組NIHSS與MoCA評分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

MoCA評分治療前 治療后對照組觀察組組別 n NIHSS評分治療前 治療后40 40 t P 19.10±5.95 18.98±5.65 0.093 0.927 10.42±3.85*7.25±2.53*4.352 0.000 19.05±5.03 18.95±4.86 0.090 0.928 24.05±2.35*27.56±2.48*6.498 0.000

2.5 兩組不良反應比較兩組不良發應比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

腦卒中繼發性癲癇發病機制主要由于大腦神經元異常放電，引起神經細胞興奮性增高，導致中樞神經出現短暫性功能障礙，從而引發癲癇發作[12～13]。癲癇發作時患者會出現四肢抽搐、突然倒地、失去意識等癥狀。腦卒中繼發性癲癇患者長期癲癇發作易對心理、精神障礙和智力等造成影響，加重患者腦組織損害以及原有的卒中癥狀，甚至對患者生命造成威脅[14]。目前，臨床對腦卒中繼發性癲癇治療主要以控制、終止癲癇發作為主，患者一般需服用抗癲癇藥物，但由于該病具有反復發作、病程較長等特點，單藥治療難以控制患者病情，達不到理想的治療效果，且長時間服用會產生嚴重的不良反應。因此，選擇合理有效的治療方法已經成為臨床研究重點。

丙戊酸鈉是一種非鎮靜性抗癲癇藥物，可以調節鈉離子通道活性，增加神經系統內抑制性神經遞質GABA的活性與含量，調節神經元的分化，具有抑制碳酸酐酶發揮抗癲癇的效果，能夠有效作用于全面性、繼發性癲癇發作[15]。拉莫三嗪是一種新型抗癲藥物，對興奮性神經遞質的病理釋放起到抑制作用，有研究指出，拉莫三嗪可以保護神經元免受損傷，減輕細胞水腫等，從而發揮抗癲癇作用[16]。此外，拉莫三嗪能夠使GABS能神經傳遞增強，降低興奮性突觸后電位，與丙戊酸鈉聯用具有協同增效作用，延長拉莫三嗪半衰期，提高其血藥濃度，進而提高臨床療效，減少藥物使用量。NSE在機體細胞的糖代謝過程中具有重要作用，當神經細胞受到損傷時，血液中NSE水平會增加，通過檢測血清NSE水平能夠對患者神經細胞受損程度進行評估[17]。本研究觀察組治療總有效率高于對照組，治療后各項癲癇癥狀指標、NSE水平、癲樣放電、累及導聯數均低于對照組（P＜0.05），提示在腦卒中繼發性癲癇患者中加用拉莫三嗪能夠提高其臨床療效，減少患者發作頻次，縮短發作時間，降低NSE水平，從而促進神經細胞修復。

NIHSS主要用于患者神經功能缺損程度的評估，MoCA能夠快速評定患者認知功能。本研究結果顯示，與對照組相比，觀察組治療后的MoCA評分較高、NIHSS評分較低（P＜0.05），且兩組不良發應比較無統計學差異。提示丙戊酸鈉與拉莫三嗪聯合治療腦卒中繼發性癲癇能夠有效改善患者神經功能缺損程度以及認知功能，且具有較好的安全性。與于奇研究結果基本一致[18]。綜上所述，與單用丙戊酸鈉治療腦卒中繼發性癲癇患者相比，加用拉莫三嗪聯合治療能夠減少患者癲癇發作頻次，縮短發作時間，降低NSE水平，控制癲癇癥狀，減輕患者神經功能缺損程度，改善認知功能，且安全性較高。