柔肝化纖解毒顆粒治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效及對血流動力學的影響

呂艷杭 吳姍姍 王振常 符燕青 蘇曉文 段桂姣 農小欣

(1廣西中醫(yī)藥大學研究生學院，廣西 南寧 530222；2廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院)

原發(fā)性肝癌(PHC)是我國最為常見的惡性腫瘤，死率僅次于肺癌，發(fā)病人數(shù)約占全球的55%〔1〕。PHC進展迅速且隱匿，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)身體不適時已經處于疾病中晚期，喪失手術切除治療最佳時機。肝動脈化療栓塞術(TACE)、放化療、分子靶向治療、射頻消融等治療方法成為中晚期患者的選擇，但患者5年以上生存率僅約5%〔2～4〕。因此，尋找一種有效的保守治療手段，是當前亟待解決的關鍵問題，對臨床意義十分重大。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學將肝癌歸屬于“肝積”“黃疸”及“鼓脹”等范疇，廣西地區(qū)是我國肝癌高發(fā)地區(qū)，廣西名老中醫(yī)們長期致力于肝癌的防治，尤其對肝癌疾病的病因病機及辨證分型深入研究，累積了寶貴的經驗〔5〕。柔肝化纖解毒顆粒是王振常教授在全國名老中醫(yī)林沛湘的“壯肝逐瘀煎”及關幼波教授治療肝炎肝硬化有效驗方，結合臨床經驗組合而成，具有益氣健脾、化痰散結、清熱解毒等作用，在臨床上治療中晚期肝癌取得良好的效果。本研究觀察應用柔肝化纖解毒顆粒治療中晚期的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月至2018年6月廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院確診為中晚期PHC患者60例作為研究對象。采用隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和治療組，每組30例。對照組男19例，女11例，年齡48～73歲，平均(62.56±7.21)歲，病程1～5年，平均(2.11±1.43)年。治療組男17例，女13例，年齡51～68歲，平均(64.32±8.52)歲，病程2～4年，平均(2.65±1.28)年。兩組患者在性別、年齡、病程等基線資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，均具有可比性。研究方案經廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者均簽署知情同意書。

1.2診斷標準

1.2.1西醫(yī)診斷標準 參照中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2019年版》〔6〕中的病理或臨床診斷；病理分期標準屬于巴塞羅那(BCLC)分期C/D期。

1.2.2中醫(yī)診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》〔7〕中符合肝腎陰虛合并瘀血阻絡證的診斷標準。主證，面色晦暗，脅肋刺痛或脹痛或脅下有痞塊，失眠多夢，頭暈目眩。次證，食欲減退，面部或手上掌赤紅，腹部脹滿、皮膚緊繃，甚則腹大如鼓、四肢消瘦、乏力疲憊、腹痛及便溏等。舌質淡暗或紫暗，舌下脈絡曲張，脈弦細或弦澀。具有上述辨證標準主證1或2項，次證2項和典型舌脈表現(xiàn)，符合肝腎陰虛合并瘀血阻絡型。

1.3納入標準 ①中醫(yī)辨證為肝腎陰虛合并瘀血阻絡證；②患者病程為中晚期，僅愿意接受保守治療；③經CT、磁共振成像(MRI)或B超等影響學檢查及病理檢查確診，經評估預計生存時間>3個月；④患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.4排除標準 ①繼發(fā)性肝癌者；②有心血管、肺、肝、腦、腎、內分泌及造血系統(tǒng)疾病者；③哺乳期或妊娠期婦女；④資料不全者；⑤不能按規(guī)定完成用藥、依從性差或接受放化療、手術治療者；⑥服用免疫抑制劑及其他中藥抗癌制劑患者；⑦已參與其他臨床研究者。

1.5治療方法 對照組患者予以西醫(yī)常規(guī)肌苷、多西磷脂酰膽堿、苦參素注射液、華蟾素注射液保肝、呋塞米、螺內酯利尿、維持機體水、電解質平衡、人血白蛋白補充白蛋白，疼痛者可根據(jù)程度選擇鎮(zhèn)痛藥；觀察組在對照組的基礎上加用柔肝化纖解毒顆粒，并隨癥加減。基本方為黃芪45 g，半枝蓮30 g，白花蛇舌草40 g，全蝎10 g，枸杞20 g，黃精 20 g，牡蠣30 g，薏苡仁45 g，橘紅10 g，澤蘭30 g，雞內金15 g，鱉甲30 g，虎杖20 g，丹皮12 g，黑棗15 g。若黃疸者，加茵陳、黃芩各10 g；若納差者，加用山楂、麥芽、雞內金各10 g；若嘔吐者，加吳茱萸5 g、生姜30 g；若發(fā)熱者，加石膏、知母10 g；藥物購自江蘇天陰天江藥業(yè)有限公司，有廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥學部進行顆粒配方，嚴格按照1∶6 g比例進行配伍。服用方法：每日3次(早、中、晚)，每次1包，溫開水沖服，1個月為1個療程。

1.6治療前后瘤體變化 參照RECSIT1.1實體瘤評價標準進行影像學判定〔8〕。腫瘤完全消失為完全緩解；腫瘤最大直徑和垂直直徑乘積縮小≥50%，無其他病灶增加，持續(xù)1個月以上，為部分緩解；腫瘤最大直徑和垂直直徑乘積縮小<50%，且增大<25%，為穩(wěn)定；腫瘤最大直徑和垂直直徑乘積增加≥25%，為進展。有效率=〔(完全緩解+部分緩解)/總病例數(shù)〕×100%。

1.7治療前后中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，兩組患者治療前、1個療程結束后記錄，將肝區(qū)疼痛、納差、腹脹、便溏、倦怠乏力，發(fā)熱，黃疸，口干口苦等癥狀按無、輕、中、重分為0～3級，分別計0、1、2、3分。癥狀明顯好轉，治療后較治療前中醫(yī)證候積分值下降≥70%為顯著改善；治療后較治療前中醫(yī)證候積分值下降<70%且≥30%為部分改善；治療后較治療前中醫(yī)證候積分值下降<30%為無效。總改善率=〔(顯著改善+部分改善)/總例數(shù)〕×100%。

1.8治療前后生存質量(KPS評分)變化 兩組患者分別于治療前、后記錄一次。改善：與治療前相比，治療后增加≥10分；穩(wěn)定：與治療前相比，治療后變化<10分；下降：與治療前相比，治療后減少≥10分。

1.9治療前后甲胎蛋白(AFP)變化 采用放射免疫法檢測。

1.10治療前后血流動力學指標 采用全自動生化儀、自動紅細胞沉降率分析儀器等檢查血漿黏度，全血黏度低切、中切、高切，血細胞比容，纖維蛋白原，紅細胞沉降率等血液流變學指標。

1.11治療前后生存率的變化 全部患者均采用門診復查，電話隨訪方式進行隨訪，統(tǒng)計患者3、6、9、12個月時的生存率。

1.12治療前后不良反應 按照美國國家癌癥研究(NCl)不良反應評價標準，評判不良反應。

1.13統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行獨立樣本t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 兩組治療前中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，兩組中醫(yī)證候積分均較治療前顯著下降(P<0.05)，與對照組相比，觀察組肝區(qū)疼痛、納差、腹脹、便溏、倦怠乏力，發(fā)熱，黃疸，口干口苦的評分均顯著下降(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前、后中醫(yī)證侯積分比較分)

2.2兩組治療后瘤體變化比較 兩組治療1個月后，觀察組穩(wěn)定率為76.6%(穩(wěn)定23例，進展6例，脫落1例)，明顯高于對照組(53.3%，穩(wěn)定16例，進展14例；χ2=4.44，P=0.035)。

2.3兩組治療后KPS評分比較 兩組治療后，對照組改善9例，穩(wěn)定11例，降低10例，改善率為30.0%；觀察組改善16例，穩(wěn)定12例，降低2例，改善率為53.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4兩組治療前后AFP比較 對照組和治療組治療前AFP〔(194.20±24.03)、(196.53±24.33)ng/ml〕差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，對照組和治療組AFP〔(128.27±10.40)、(101.87±9.43)ng/ml〕均較治療前顯著下降(P<0.05)；與對照組相比，觀察組下降顯著(P<0.05)。

2.5兩組治療前后血流動力學指標比較 兩組治療前血流動力學指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，對照組血漿黏度、全血黏度低切、紅細胞沉降率均較治療前顯著下降(P<0.05)；觀察組除血細胞比容及纖維蛋白原外各血流動力學指標均顯著低于治療前及對照組治療后(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血流動力學指標比較

2.6兩組治療后生存率比較 治療后，觀察組在各隨訪點生存率均高于對照組，尤其在第9、12個月的生存率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療后生存率比較〔n(%),n=30〕

2.7不良反應 觀察組1例發(fā)熱，1例腹瀉，對照組3例惡心嘔吐，1例腹瀉，給予對癥治療后，癥狀在短期內消失。

3 討 論

中醫(yī)學將原發(fā)性肝癌歸屬于“癥積”“肝積”“鼓脹”及“黃疸”等范疇，其病因多因邪毒(黃曲霉素、乙肝病毒等)、飲食不節(jié)(過度飲酒、糖尿病等)及疲勞過度致使臟腑氣血虧虛，痰毒、濕熱、血瘀等互結于肝臟。該病的病因病機為本虛標實，本虛即為正氣虧虛，肝腎不足；標實即為濕熱邪毒內蘊、痰濕蘊結、氣滯血瘀。在肝癌疾病演變過程中，邪、正相互消長，不斷變化，因此，我們在各階段都應該把扶正與祛邪辯證地結合起來，早期以祛邪為主，兼以扶正，中期以攻補兼施為主，晚期以扶正為主，兼以祛邪。既往研究證實〔9，10〕，中晚期肝癌患者多以肝腎陰虛合并瘀血阻絡證最為多見，治之以補腎柔肝、活血化瘀。

柔肝化纖解毒顆粒由黃芪，枸杞，黃精，半枝蓮，白花蛇舌草，全蝎，牡蠣，薏苡仁，橘紅，澤蘭，雞內金，鱉甲，虎杖，丹皮，黑棗等組成。方中黃芪益氣復脈，扶正驅邪，黃精及枸杞補脾益氣，滋養(yǎng)肝腎，加強人體免疫力及扶助人體正氣以抗邪，三藥相配即可補益肝腎、顧護五臟之正氣，共為君藥；薏苡仁健脾扶正祛濕，清熱排膿；橘紅健脾化痰散結；澤蘭活血化瘀，健脾利水，佐雞內金加強健脾之效，黑棗以益脾胃，四者相合共行脾胃之氣，共為佐藥；中焦脾胃之氣行則三焦之氣亦隨之涌動，使全身氣機之通暢，則痰瘀去。白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒以抗炎殺菌、抗腫瘤；牡蠣強肝解毒，活血化瘀；全蝎以解毒散結，通絡止痛；虎杖清熱解毒，活血化瘀止痛，清肝退黃；丹皮清熱涼血，活血化瘀，鱉甲軟堅散結，滋陰潛陽；主要共奏益氣扶正，清熱解毒，健脾利水祛瘀之功效，全方有攻有補，標本兼顧。臨床上用于肝腎陰虛合并瘀血阻絡型PHC多能展現(xiàn)顯著療效，制成顆粒劑便于患者服用以提高患者臨床順應性。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，柔肝化纖解毒顆粒輔助常規(guī)西醫(yī)內科保守治療PHC，可明顯提高患者的生存質量和腫瘤穩(wěn)定率、生存率，這與實驗室指標AFP及中醫(yī)證候等主要癥狀評分下降相吻合。既往研究發(fā)現(xiàn)〔11，12〕，肝癌細胞可釋放促凝血因子，誘發(fā)血小板和紅細胞聚集，促進患者血液處于高凝狀態(tài)，因此患者難以維持臟器和其他組織的正常血液流動與灌注。許戈良〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)腫瘤邊緣血流動力學改變，可以反映其浸潤和生長程度以判斷其惡性程度。同時，基于趨邊效應，處于血液中的腫瘤細胞易從血管軸心向血管壁移動，進而透過血管壁向周圍組織轉移〔14〕。由此可以發(fā)現(xiàn)，血流動力學變化與肝癌細胞的浸潤、生長、轉移息息相關。本研究結果表明柔肝化纖解毒顆粒在一定程度上改善了PHC患者血流動力學狀態(tài)，以保證全身重要臟器血流供應和抑制腫瘤生長、防治腫瘤轉移。