肌肉減少癥治療研究進展

杜娟 楊玲 黃乙歡 黃穎 劉清秀 李樂 黃昶荃

(1川北醫學院，四川 南充 637000；2綿陽市第三人民醫院·四川精神衛生中心)

肌肉減少癥是指肌肉質量和功能隨年齡增大而減少的現象〔1，2〕，隨著人體年齡的增長，骨骼肌質量從30歲開始每年下降0.1%～0.5%，65歲后顯著加速，同時伴隨著肌肉力量的減少〔3〕，伴有身體殘疾，生活質量下降和死亡等不良后果〔4〕。肌肉減少癥的原因，涉及生活習慣和年齡依賴性生物學變化，包括慢性炎癥，線粒體異常，神經肌肉接頭丟失，衛星細胞數量和功能減少，激素改變〔5，6〕。目前雖然對肌肉減少癥臨床重要性的認識有所提高，但尚無確定的治療干預措施來有效治療肌肉減少癥，對肌肉減少癥的治療干預的實施仍然具有挑戰性。本研究旨在對肌肉減少癥治療的研究進展進行綜述。

1 治療方法

1.1體育鍛煉 體育鍛煉是一種有計劃的，有組織的，重復性的活動〔7〕，可通過遺傳機制影響肌肉功能，包括組蛋白去乙酰化和修飾運動反應基因表達的啟動子甲基化失調，在運動后，觸發結構和代謝適應骨骼肌〔8〕。體育鍛煉介導的肌肉健康能促進線粒體功能并能減少活性氧(ROS)的產生〔9〕，體育鍛煉改善了胰島素敏感性，線粒體功能，肌細胞凋亡速度和全身炎癥的下調，還可以增強肌肉衛星細胞的活性〔10〕。常規的體育鍛煉包括以下幾種方式。

1.1.1低強度耐力運動 隨著年齡的增長，人們的有氧能力及日常生活活動能力逐漸下降，低強度耐力運動通過改善骨骼肌氧化能力和心血管功能來增加有氧健康，低強度耐力運動期間可觀察到肌肉線粒體區室的擴大〔11〕可改善心肺系統輸送氧氣的能力，改善肌肉耐力，增加抗疲勞能力〔12〕。此外，使用動物模型已經證明耐力運動可以改善線粒體缺陷和減慢衰老，保護動物免受神經變性〔13〕，并可延長大鼠的壽命，并假設它可以提高人類的預期壽命〔14〕，因此，低強度耐力運動應該被廣泛提倡。

1.1.2全身振動療法(WBV) WBV是一種新型療法，主要通過人體傳遞機械刺激來激活肌腱末端，從而導致神經肌肉激活〔15，16〕，可提高肌肉收縮效率和功能。與阻力訓練具有相似的效果。WBV已經被證明可以顯著改善老年人的多種身體功能，包括膝關節強度，腿部等長力量，跳躍高度等〔17〕。

1.1.3阻力訓練 阻力訓練不僅可以改善肌肉質量，還可以提高肌肉力量和步態速度〔17〕。高負荷阻力運動主要通過增加快肌纖維(即ⅡA和ⅡX型)的數量和長度來影響纖維橫截面積和肌肉功能(強度和功率)〔18〕；并且可以增加肌肉負荷，通過細胞內信號傳導事件誘導適應性反應和肌肉生長抑制素途徑的激活〔19〕。除激活肌肉生長抑制素外，收縮肌還會產生其他肌細胞因子，包括胰島素樣生長因子(IGF)-1等〔20〕。短期阻力運動已經被證明可以提高骨骼肌合成蛋白質的能力〔21〕，因此阻力訓練等一系列運動方式是目前肌肉減少癥防治的研究熱點。

1.2營養干預

1.2.1蛋白質和氨基酸補充劑 流行病學研究表明，蛋白質攝入與肌肉質量保持呈正相關，高蛋白和氨基酸攝入有助于調節肌肉纖維合成和分解代謝途徑〔22〕。

1.2.1.1亮氨酸 亮氨酸在肌肉代謝調節中起著一些作用，包括蛋白質合成和轉化，維持葡萄糖穩態及提供氮素合成肌肉丙氨酸和谷氨酰胺〔23〕。部分可通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途徑介導增加肌肉蛋白合成，還可以通過減少蛋白質水解和增強體外蛋白質合成來影響蛋白質周轉〔24，25〕，此外，亮氨酸可刺激胰島β細胞釋放胰島素〔26，27〕，胰島素信號傳導不僅可以改善骨骼肌的葡萄糖攝取，還可以作為骨骼肌的重要合成代謝信號。富含亮氨酸的氨基酸補充劑已被證明可以改善健康老年人的肌肉力量和功能。

1.2.1.2乳清蛋白 乳清蛋白是乳蛋白的主要成分，其中必需氨基酸含量十分高，尤其是亮氨酸濃度。亮氨酸已經證明能夠通過哺乳動物雷帕霉素復合物1靶標的信號傳導途徑刺激蛋白質合成從而導致肌肉重塑，乳清蛋白可以釋放生物活性肽，促進內部吸收，使其在腸道中的氨基酸和寡肽吸收率更高。此外，研究表明乳清蛋白還可能有助于免疫功能〔28〕，因此我們可以在肌肉減少癥的患者中增加乳清蛋白的攝入。

1.2.1.3牛磺酸 牛磺酸是廣泛表達于人體內的含硫半必需氨基酸〔29〕，是心臟、視網膜、骨骼肌、腦和白細胞中最豐富的游離氨基酸。牛磺酸可能通過刺激mTOR依賴性途徑影響老年肌肉中的蛋白質分解代謝〔30〕，可通過調節肌肉蛋白質周轉率來抵抗肌肉減少癥。牛磺酸的作用機制還涉及MicroRNA基因表達的調節，MicroRNA是小的非編碼RNA在骨骼肌中高度表達，在肌肉發育和體內平衡中可能具有調節作用〔31〕。牛磺酸可調節細胞內鈣穩態，蛋白質代謝，氧化應激，炎癥和肌肉的再生，在維持肌肉性能和興奮-收縮耦合中起著重要作用，可延緩肌肉減少癥的發展和進展。

1.2.1.4其他氨基酸 谷氨酸，谷氨酰胺，精氨酸和其他生物活性化合物是肌肉蛋白質代謝和血流動力學的重要調節劑。目前氨基酸作為對肌肉減少癥的潛在營養補充劑而受到越來越多的關注〔32〕。

1.2.2維生素D 維生素D被認為是通過對甲狀旁腺激素的負反饋來控制骨代謝及鈣和磷在體內穩態的關鍵調節劑〔33〕，長期維生素D缺乏與嚴重肌肉無力有關，是老年人跌倒的獨立危險因素〔34〕。補充維生素D可增加肌肉力量和表現，并降低跌倒的風險，但維生素D治療可能對沒有維生素D缺乏的患者無明顯影響。另一項研究表明，維生素D可增強卵泡抑素的表達，從而阻斷肌肉生長抑制素的體外功能，逆轉肌肉萎縮，增加體力。基于維生素D的積極影響，指南建議所有老年人每日平均維生素D攝入量至少為1 000～4 000 IU，以降改善肌肉減少癥。

1.2.3肌酸 肌酸大部分集中在骨骼肌中，被視為一種營養補充劑，對骨骼肌的合成代謝已經在各種離體動物及人類研究中得到證實〔35，36〕。肌酸對肌肉質量和性能有積極的影響，可以增加特定肌肉調節因子的表達水平，抑制肌肉生長抑制素從而促進肌肉合成〔37〕。研究證明，肌酸還能對肌肉細胞發揮營養作用和抗炎活性〔32〕，其具體作用機制及臨床效益仍在研究中。

1.2.4Omega-3脂肪酸 衰老通常伴有促炎介質的血漿水平增加，如白細胞介素(IL)-6，腫瘤壞死因子(TNF)-α，C反應蛋白，IL-1β〔38〕。這些細胞因子可直接影響肌肉分解和合成代謝信號通路〔39〕，Omega-3多不飽和脂肪酸具有抗炎特性并且具有低的不良事件風險。研究表明，Omega-3多不飽和脂肪酸對肌肉有幾種潛在的有益作用，可增加神經傳導和肌肉活化，改善線粒體功能及肌纖維大小〔40〕。當與阻力訓練相結合時，Omega-3脂肪酸的補充能增強肌肉功能〔41〕。一些研究表明，Omega-3多不飽和脂肪酸治療可降低胰島素抵抗的作用〔42〕。補充Omega-3可以減輕合成代謝抗性，從而刺激老年人群中的肌肉蛋白質合成〔43〕。因此，Omega-3多不飽和脂肪酸(PUFA)可能是肌肉減少癥的潛在治療方式。

1.2.5其他營養補充劑 包括肉毒堿、瓜氨酸、銀杏、抗氧化劑等尚在研究中，需要進一步的研究證據證實其對肌肉減少癥的作用〔44〕。

1.3藥物治療 目前，還沒有經美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療肌肉減少癥的藥劑，肌肉減少癥的新療法正在臨床開發中。

1.3.1激素治療

1.3.1.1睪酮 睪酮水平隨年齡增長而迅速下降，對肌肉的影響受遺傳背景，營養和運動等幾種因素的調節〔45〕。在體弱的老年人和心力衰竭患者，睪酮可增加肌肉蛋白質合成，改善肌肉力量，增加肌肉質量，增加了力量和步行距離，在高劑量時，睪酮激活衛星細胞募集并減少脂肪干細胞〔46〕。但睪酮治療存在相關的風險，包括睡眠呼吸暫停，血栓性并發癥和前列腺癌風險的增加。其潛在風險可能超過其益處，因此未被廣泛應用。

1.3.1.2選擇性雄激素受體調節劑(SARMs) 睪酮治療存在相關的副反應，因此目前已開發出非甾體SARM，其對骨骼和肌肉具有更高的組織選擇性，并最大限度地減少對心血管系統，前列腺等可能的有害影響〔47，48〕。MK0773(TFM-4AS-1)是雙選擇性雄激素受體調節劑，表現出對5α-還原酶的抑制，在一個女性研究組中，它能增加IGF-1，并且提升了步行速度和爬樓梯速度〔49〕。Enobosarm是一種非甾體類SARM，在沒有癌癥的患者和患有晚期肺癌，結腸直腸癌或乳腺癌或淋巴瘤的患者中成功地增加了肌肉量和身體功能〔49〕；在120名健康老年人中進行的Enobosarm Ⅱ期研究顯示，瘦體重增加及劑量依賴性的爬樓梯改善；Enobosarm還降低了胰島素抵抗，具有良好的安全性〔50〕。Ligandrol或LDG-4033是一種非甾體口服制劑，其Ⅰ期試驗證明可使肌肉質量增加〔51〕。這些藥物尚未在市場上出售，正在等待進一步的研究以確定它們在肌肉萎縮癥中的作用。

1.3.1.3褪黑激素 褪黑激素作為一種有效的睪酮替代品，已被證明可以預防通過IGF-1軸誘導的大鼠肌肉萎縮〔52〕。此外，褪黑激素可減少肥胖小鼠的脂肪形成，在肌肉和脂肪組織中對自分泌和旁分泌反應具有調節作用，另外，褪黑激素在恢復老年大鼠平滑肌的生理功能方面比生長激素更有效。正常的內源性褪黑激素或將其作為外源性補充劑給藥可減輕與年齡相關的肌肉衰退和肌肉減少癥的發展。

1.3.1.4生長激素 由于生長激素隨著年齡的增長而下降，并且與肌肉質量有關，因此生長激素補充一直是肌肉減少癥研究中的一個重要討論話題。然而，盡管觀察到肌肉質量增加，但大多數研究未發現肌肉力量或功能的改善。此外，生長激素補充劑也觀察到許多副作用.包括液體潴留、水腫、關節痛和胰島素抵抗增加〔53〕。因此，由于其副反應，生長激素不是推薦或批準用于肌肉減少癥的療法。

1.3.1.5合成代謝類固醇 類固醇對肌肉減少癥的影響目前正在研究中，Nandrolone是一種可注射的合成代謝類固醇，它增加了纖維面積和肌肉質量。脫氫表雄酮(DHEA)是一種非處方產品，是一種可以轉化為體內雌激素或睪酮的類固醇〔54〕。在老年人中補充DHEA時，對肌肉結果的明顯影響和主要副作用都沒有描述。

1.3.2肌肉生長抑制素抑制劑 肌肉生長抑制素是轉化生長因子-β超家族的一員，是肌肉生長的負調節因子，被廣泛認為導致肌肉萎縮〔55〕。阻斷肌肉生長抑制素可潛在地減輕通常對雷帕霉素(mTOR)信號通路的抑制來增強肌肉蛋白質合成，這些證據表明通過抑制肌肉生長抑制素治療肌肉減少癥的潛力〔56〕。MYO-029或stamulumab是肌肉生長抑制素抑制劑的單克隆抗體，已被用于肌營養不良癥以增加肌肉質量，LY2495655也是肌肉生長抑制素單克隆抗體，研究證明可以用于治療肌肉減少癥〔57〕，因此，肌肉生長抑制素抑制劑將是肌肉減少癥防治的一條重要途徑。

1.3.3血管緊張素轉換酶抑制(ACEI) ACEI長期以來一直被用于治療二級腦卒中預防和心血管疾病。有人提出ACEI可能對骨骼肌有益，可通過改善內皮功能、代謝功能、抗炎作用和血管生成來改善肌肉功能，從而改善骨骼肌血流量。ACEI可以增加線粒體數量和胰島素樣生長因子(IGF)-Ⅰ水平，從而有助于對抗肌肉減少癥，長期使用ACEI可以減輕老年高血壓患者肌肉力量和改善步行速度，并且可以改善下肢瘦肌肉質量，具體的機制目前仍在研究中〔58〕。

1.3.4草藥補品 草藥補充劑對肌肉減少癥患者的肌肉質量和健康可能有改善。最近的研究報道了草藥化合物對骨骼肌有影響。包括來自姜黃的姜黃素，來自茄科的生物堿和甾體內酯，來自茶樹的兒茶素，葡萄籽的原花青素及來自姜的姜酚和姜烯酚〔59〕，但在進一步研究證明其對人類的安全性和有效性之前，支持使用草藥補充劑治療和預防肌肉減少癥是有限的。

1.3.4.1熊果酸 是蘋果皮中的主要蠟質成分，在許多其他食用植物中也有發現〔60〕，熊果酸減少了骨骼兩種明顯的萎縮誘導應激(禁食和肌肉去神經支配)，可能通過抑制萎縮相關的骨骼肌基因表達來增加肌肉質量，此外，用熊果酸長期治療無應激的正常小鼠誘導了肌肉肥大。熊果酸可以在體內增加骨骼肌Akt磷酸化，刺激IGF-I受體和胰島素受體活性，研究表明熊果酸還具有抗炎特性，雖然研究表明其有眾多益處，但其尚未廣泛應用。

1.3.4.2白藜蘆醇 是一種在葡萄、花生和漿果中發現的天然多酚，對骨骼肌中的氧化應激具有保護作用，盡管大多數人類研究已經分析了膳食抗氧化劑補充劑與身體表現或肌肉力量測量之間的關系，但這種影響目前仍然存在很大爭議〔61〕。

1.3.5輔酶Q10(CoQ) CoQ是內源性異戊二烯化醌，也叫做泛醇，在衰老肌肉中，已知細胞凋亡與肌纖維萎縮和肌纖維丟失有關。研究表明，接受CoQ的患者的纖維類型組成改變比接受安慰劑的組更能反映年輕肌肉，用泛醇補充長達10個月的衰老加速小鼠顯示出運動能力的改善，此外，CoQ補充劑可通過增強肌細胞膜的穩定性來降低大鼠的運動誘發的肌肉損傷，輔酶Q補充劑也被證明可有效減少運動誘導的氧化損失和人類肌肉損傷。

1.3.6其他可能有效的藥物 福莫特羅是一種高效的β2-腎上腺素能受體選擇性激動劑，研究表明，其與蛋白質合成增加、細胞凋亡減少和肌肉再生增加有關。研究顯示，二甲雙胍可通過激活蛋白激酶引起mTOR復合物的抑制，導致mTOR介導的合成代謝作用降低〔62〕。噻唑烷二酮是一種PPAR受體激動劑，研究顯示，使用羅格列酮可降低蛋白水解和肌肉萎縮。腸促胰島素也具有抗細胞凋亡作用及肌肉氧攝入的改善〔63〕。別嘌呤是一種廣泛用于治療痛風的藥物，可降低氧化應激水平維持了肌肉質量，預防肌肉萎縮甚至肌肉減少癥〔64〕。抗炎劑如單克隆抗體、英夫利昔單抗、托珠單抗，這些藥物對骨骼肌損失的逆轉有顯著影響，但對身體功能的影響有限〔65〕。醋酸甲地孕酮目前已被證明用于治療肌肉減少癥，但證據較少。Ghrelin是一種28個氨基酸的肽，主要由胃，腸和下丘腦中的細胞產生，是一種內源性生長激素促分泌素，Ghrelin作用于單核細胞和T淋巴細胞，抑制促炎細胞因子，如IL-6和TNF-α。其在增加食物攝入和肌肉質量和功能方面有積極作用〔66〕。因此，研究表明，眾多藥物對肌肉減少癥均有改善作用，目前尚在研究和進一步開發中。

1.4熱量限制(CR) CR能夠降低線粒體異常發生率和減弱氧化應激的能力，保持線粒體健康并改善肌肉減少癥。在嚙齒動物中，CR降低了蛋白質合成和分解率，可以抵消骨骼肌中促凋亡信號傳導的年齡相關性增加〔67〕，CR已被證明可調節與年齡相關的骨骼肌損失相關的大多數凋亡途徑。此外，已經提出CR與運動訓練的組合可以更有效地抵消與肌肉減少癥相關的細胞凋亡。CR和定期體育鍛煉對高齡期的整體健康和肌肉內穩態產生有益影響，然而，長期CR可能導致體重減輕，這可能對非肥胖老年人有害。CR的實施仍存在一定的難度，且需根據患者不同情況做出調整。

1.5靶向治療 靶向肌肉線粒體可能是治療肌肉減少癥的有效方法，與肌肉強度相關的基因包括CNTF，IL-15，膠原蛋白類型，IGFⅡ，肌肉生長抑制素，維生素D受體和雄激素CAG受體〔68〕。線粒體過氧化物酶體增殖物激活受體(PGC-1a)可調節線粒體生物發生和功能，調節肌肉對運動的適應〔69〕。肌肉減少的組織中PGC-1a水平升高至生理水平可能是治療肌肉萎縮的關鍵治療方法。蛋白質合成在基礎水平上通過激活胰島素或IGF-1受體來控制。這激活了磷酸肌醇3-激酶(PI3K)-AKT-哺乳動物mTOR信號通路。MURF-1和含有蛋白質32的泛素三聯基序(TRIM32)直接控制肌原纖維的分解，MURF1攻擊肌球蛋白結合蛋白和肌球蛋白鏈，最終導致厚肌球蛋白絲的破壞，TRIM32可破壞肌蛋白同時抑制PI3K-AKT活性，導致蛋白水解增加。肌原纖維構成絕大多數的肌肉蛋白質，它們的破壞導致肌肉功能受損，肌肉減少癥中蛋白質的破壞明顯。顯然，TRIM32和MURF1的抑制劑代表了治療肌肉減少癥的可能的治療靶點〔70〕。MicroRNAs是通過沉默RNA調節轉錄后基因功能的小分子，衛星細胞隨著衰老而下降。 MicroRNAs在衛星細胞靜止中發揮著重要作用，通過調節MicroRNAs治療肌肉減少癥具有巨大的潛力，而GDF11與其調節有很大關系，這些數據表明了GDF11在治療肌肉減少癥中的作用。血清和糖皮質激素誘導激酶(SGK)1已被證明可以降低晚期蛋白水解，自噬和增加冬眠動物的蛋白質合成，這繞過了經典的AKT-FOXO途徑，SGK-1可能是預防萎縮引起的肌肉損失的重要治療靶點，還有一些其他的靶點仍在研究中。

1.6再生醫學 另一種有前途的替代治療方法包括再生醫學策略，肌肉減少癥也可歸因于功能性收縮性肌原纖維的喪失。微環境在促進干細胞增殖和骨骼肌再生方面發揮著重要作用，納米粒子遞送的細胞外基質生物支架的研究作為治療年齡相關性肌肉損失的新的方法，這些方法可為肌肉減少癥的患者提供改善，但仍在研究中〔71〕。

2 小結與展望

肌肉減少癥是一個日益增長的全球健康問題，隨著全球人口老齡化，肌肉質量和功能的保持越來越被認為是促進健康老齡化和改善生活質量的關鍵因素。提高對肌肉減少癥的認識和了解對于標準化診斷和治療至關重要，這將為老年人群提供更好的護理，改善老年人的生活質量。運動目前仍然是治療肌肉減少癥的首選干預措施，但由于許多原因，實施運動計劃可能具有挑戰性。雖然關于營養物質的攝入存在爭論，但建議確保攝入足夠的營養物質對肌肉力量及質量具有一定的改善作用。這篇綜述描述了一些廣泛使用的口服藥物可能對肌肉產生的影響。目前，除了健康營養和運動訓練等生活方式治療外，對抗衰老或疾病過程中肌肉損失影響的選擇有限。目前尚未批準用于治療肌肉減少癥的藥物療法，各種治療方法處于臨床試驗階段。盡管如此，未來看起來仍舊很光明，一些有希望的新療法即將出現。