術前NLR、PLR在可切除壺腹周圍癌預后中的價值

王薇 許春蕾 布力布·吉利斯漢 周寧 李俊杰 唐勇

(新疆醫科大學附屬腫瘤醫院消化內科，新疆 烏魯木齊 830001)

TNM(腫瘤浸潤、淋巴結轉移、遠處轉移)分期被認為是壺腹周圍癌最重要的預后因素，但臨床仍需要更多的預后因素來幫助做出更準確的預后預測〔1,2〕。既往研究中已經證實了多種系統性炎癥因子在胃腸道癌癥患者中多預后預測價值〔3～8〕。如根據術前血清C反應蛋白(CRP)與白蛋白濃度的結合計算的格拉斯哥預后評分系統(GPS)，術前中性粒細胞與淋巴細胞的比值(NLR)和術前血小板與淋巴細胞的比值(PLR)被認為是預測幾種不同類型胃腸道癌癥預后的因素〔3～6〕。有研究者報道了上述炎癥因子與壺腹周圍癌預后的關系，但是相關性研究仍然較少〔7,8〕。本研究旨在評估術前NLR、PLR和GPS對壺腹周圍癌患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料及分組 回顧性分析2015年1月至2019年1月在新疆醫科大學附屬腫瘤醫院肝膽胰外科手術切除的89例壺腹周圍癌患者的病歷資料。其中有13例因未行根治性切除而被排除在外。此外，3例患者因組織學診斷為神經內分泌癌而被排除。最后納入其余73例患者進行分析。納入標準：(1)年齡≥18歲，(2)根據臨床、實驗室、影像學或肝活檢結果明確診斷為壺腹周圍癌，(3)有完整的臨床及隨訪資料。排除標準:(1)未行根治性切除術；(2)術中發現存在轉移性癌癥，(3)術后病理診斷為神經內分泌癌。(4)術前行放化療治療。根據術后6個月后是否生存分為生存組和死亡組。其中死亡組21例，男14例，平均年齡(61.20±2.56)歲，存活組52例，男28例，平均年齡(62.54±3.22)歲。兩組一般資料無統計學差異(P>0.05)。

1.2數據收集 收集并記錄入組患者的詳細人口統計學及臨床病理特征，包括：年齡、體重指數(BMI) ，伴隨疾病，術前膽道引流情況，最終病理診斷，惡性腫瘤分期的組織學亞型等。

實驗室指標包括患者術前總膽紅素、白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、CRP、總膽紅素、白蛋白等實驗室指標。術中數據包括術中出血量、手術時間。術后數據包括總住院時間、術后并發癥、死亡率、腫瘤復發率。

組織病理分期根據美國癌癥聯合委員會(AJCC)第8版壺腹部癌分期系統進行分期〔9〕。切緣狀態中R0被定義為切緣>1 mm 陰性〔10〕，NLR的計算方法為中性粒細胞計數除以淋巴細胞計數〔7〕。PLR為血小板計數與淋巴細胞計數的比值〔6〕。

GPS評分按既往研究中的方法計算〔11〕，當白蛋白水平正常(≥35 g/L)，CRP水平正常(≤1.0 mg/dl)時，GPS評分=0分；當僅有低白蛋白(<35 g/L)或高CRP(>1.0 mg/dl)時，GPS評分=1分；同時存在低白蛋白(<35 g/L)和高CRP(>1.0 mg/dl)時，GPS評分=2分。手術后并發癥根據Clavien-Dindo分類系統進行分類〔12〕。腫瘤復發被定義為隨訪期間的影像學研究(如超聲、磁共振成像或計算機斷層攝影)中發現明顯的局部或遠處轉移的腫瘤，無論血清癌胚抗原或碳水化合物抗原19-9是否相關增加。術后死亡率定義為手術后90 d內的死亡率，無論住院時間長短。

1.3治療方法 所有患者行標準化外科術式如胰十二指腸切除術，手術范圍包括切除胰頭(包括鉤突部)、肝總管以下膽管(包括膽囊)、 遠端胃、十二指腸和上段 15 cm 空腸及標準淋巴結切除術，包括(肝十二指腸韌帶內、腹腔動脈旁、胰頭周圍及腸系膜血管根部淋巴結)和消化道重建(包括膽腸、胰腸、胃腸重建)〔13〕， 閉式引流管放置在吻合口前后。術中常規放置鼻胃管。術后常規給予抗生素及生長抑素預防吻合口瘺。

1.4隨訪方法 所有患者通過電話或門診隨訪6個月，隨訪起始日期為患者術后日期，截止日期為患者死亡日期或隨訪截止日期(2019年6月15日)，對于截止隨訪日期仍存活患者按照刪失處理。隨訪記錄患者的總生存期(OS)：從術后開始直至死亡或失訪時間。無進展生存期(PFS):從術后開始直至腫瘤進展、患者失訪或死亡時間。

1.5統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行t檢驗，χ2檢驗、Pearson相關分析、Kaplan-Meier法、Cox回歸模型分析，NLR、PLR預測患者生存的最佳分界點則通過受試者工作特征(ROC)曲線計算，敏感性和特異性之和最大的點為最佳分界點。

2 結 果

2.1兩組一般臨床資料比較 73例患者中，其中膽管下端癌24例，壺腹癌14例，十二指腸乳頭癌10例，胰頭癌25例。14例(19.18%)行腹腔鏡手術切除。術前行膽道引流術19例(26.03%)。其中35例(47.95%)GPS評分為0分，28例(38.36%)GPS評分為1分，10例(13.69%)GPS評分為2分。術后總并發癥為54.79%，其中嚴重并發癥(Clavien分級≥Ⅲ級)發生率為9.59%。死亡組的嚴重并發癥發生率顯著高于生存組(P=0.041)。死亡組的原發灶浸潤深度，遠處轉移程度，切緣陽性的比例均較生存組顯著升高(P<0.05)。血小板計數和淋巴細胞計數均顯著低于生存組(P<0.05)，中性粒細胞計數、NLR和PLR均顯著高于生存組(均P<0.001)，死亡組GPS評分為0分的比例顯著低于生存組(23.81%和7.69%，P=0.032)。死亡組的住院時間顯著長于生存組，PFS和OS均顯著短于生存組(均P<0.001)。見表1。

表1 兩組一般臨床資料結果分析

2.2術前NLR、PLR和GPS與臨床病理特征之間的相關性 預測患者生存的ROC曲線結果顯示NLR、PLR的最佳分界點分別為2.05和125.50。相關性分析結果顯示NLR、PLR之間均為正相關(r=0.886,P<0.001)。見圖1，圖2，表2。此外，高NLR與術前膽道引流(P=0.015)有顯著相關性。高PLR和GPS和臨床病理變量之間無相關性(均P>0.05)。見表3。

表2 NLR、PLR預測生存的ROC曲線分析結果

表3 術前NLR、PLR和GPS與臨床病理特征之間的相關性(n,n=73)

圖1 NLR、PLR之間的相關性

圖2 NLR、PLR預測生存的ROC曲線分析

2.3術前NLR、PLR、GPS與術后PFS和OS之間的單因素及多因素生存分析結果 單因素分析結果顯示原發灶浸潤深度、淋巴結轉移程度、遠處轉移程度、切緣狀態、NLR、PLR、GPS對PFS有顯著影響(P均<0.05)。原發灶浸潤深度、淋巴結轉移程度、遠處轉移程度、切緣狀態、Clavien分級、血小板計數、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、NLR、PLR、GPS均對OS有顯著影響(均P<0.05)。見表4。

表4 單因素生存分析結果

COX回歸多因素分析顯原發灶浸潤深度、淋巴結轉移程度、遠處轉移程度、切緣狀態可以顯著預測不良的PFS和OS(均P<0.05)。同時高NLR和高PLR也可以預測較差的OS時間。見表5、表6、圖3。

表5 與PFS相關的多因素生存分析結果

表6 與OS相關的多因素生存分析結果

圖3 NLR、PLR對壺腹周圍癌患者OS、DFS預測生存曲線

3 討 論

炎癥和免疫在腫瘤發展中起著至關重要的作用。炎癥因子、白蛋白水平、血小板計數水平的預后意義已經在許多惡性腫瘤中得到證實〔2,3〕。但是，僅有少數研究評估了壺腹周圍癌患者的炎癥因子相關的預后因素〔7,8〕。NLR、PLR和GPS作為成本效益低、易于獲取和易于評估的預后參數，其重要性也在不同類型的癌癥中得到體現〔5～8〕。

本研究與既往研究相似〔14～16〕。在第8版中原發灶的十二指腸或胰腺侵犯已被認為是預測更差預后結果的一個因素〔15〕。Imamura等〔16〕研究中，淋巴結轉移為N2患者的中位生存期為20.7個月，比N1患者短。本研究與既往研究〔17〕相同，均證實了術前膽道引流會增加術后感染或腫瘤轉移的風險，但是并不會增加術后死亡率。

盡管既往研究認為GPS在結直腸、肝臟、肺部腫瘤中對預后有顯著預測價值〔5，18,19〕，但是本研究僅在單變量分析中顯示其與不良PFS或OS相關，但在多變量分析中，并未發現GPS作為壺腹周圍癌不良PFS或OS的預后因素。這可能是因為壺腹周圍癌患者發現時多為無痛性梗阻，尚未對肝功能造成嚴重的影響。

本研究與既往研究〔5～8〕相似。在許多類型的惡性腫瘤中，即乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胰腺癌、肝細胞癌和肺癌，高PLR和高NLR與預后不良有關。但是具體機制尚不清楚〔7,8〕。假設NLR升高的患者具有相對淋巴細胞減少和白細胞反應降低，這增加了腫瘤的復發率。另一個假設是，高中性粒細胞計數可能通過釋放血管內皮生長因子如血管內皮生長因子、活性氧、堿性成纖維細胞生長因子和前列腺素E2，促進癌癥的發展和進展。當激活時，這些細胞因子促進血管生成并抑制細胞毒性T細胞的功能和自然殺傷細胞，同時調節T細胞的激活；因此，建立了免疫抑制環境，從而促進癌細胞，微轉移或復發的生長〔20〕。除了上述機制外，腫瘤相關巨噬細胞釋放一些細胞因子，特別是白細胞介素(IL)-6和IL-8，它們可促進全身中性白細胞增多〔21〕。

此外，腫瘤細胞分泌的VEGF和其他細胞因子(主要是IL-1和IL-6)通過促成巨核細胞分化刺激誘導血小板增多〔22,23〕。血小板可通過釋放VEGF等促血管生成因子促進腫瘤增殖和血管生成，增強腫瘤細胞的外滲，促進轉移形成〔22〕。除血管內皮生長因子外，血小板還產生其他幾種生長因子，包括轉化生長因子β和血小板衍生內皮細胞生長因子，它們有助于腫瘤生長〔23〕。血小板黏附和聚集過程中分泌的血小板衍生促血管生成介質也在腫瘤擴張或潛在刺激中發揮重要作用〔24〕。 本研究局限性在于，為單中心研究樣本量跨度時間較長，且包含了壺腹癌、膽管癌、十二指腸癌等多種疾病。因此，仍需進一步研究評估這些炎癥指標在某一病理診斷疾病中的預后價值研究。總之，高NLR和PLR也是OS的重要獨立危險因素，但是GPS與PFS或OS沒有顯著關聯。